Un état réducteur (GSH élevé, NAC, ratio NADH/NAD+, etc.) active les voies cortisol/œstrogènes ; les agents oxydants/pro-métaboliques les bloquent

Ray a mentionné dans plusieurs de ses articles qu'un état réducteur, caractérisé par une accumulation de groupes sulfhydryle (SH), est une caractéristique clé de l'hypothyroïdie et de nombreuses maladies chroniques, en particulier les états inflammatoires chroniques, le diabète, le cancer, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires (MCV), etc.

https://raypeat.com/articles/articles/cancer-progesterone.shtml

« …L'une des réactions fondamentales à une lésion est de déplacer la cellule de la métabolisme oxydatif vers le métabolisme glycolytique, qui est inefficace, mais peut soutenir la division cellulaire. Les colorants chimiques montrent que pendant la division cellulaire, les cellules sont dans un état réduit, avec des groupes sulfhydryle abondants, y compris le glutathion réduit et les sulfhydryles protéiques. Ce déplacement en soi augmente la formation d'estradiol actif à partir d'estrone ».

https://raypeat.com/articles/articles/fatigue-aging-recuperation.shtml

« …La stimulation thyroïdienne de la consommation d'oxygène tend à prévenir la production d'acide lactique, car elle maintient le cytoplasme dans un état d'oxydation relative, c'est-à-dire qu'elle **maintient la concentration de NAD+ des centaines de fois plus élevée que celle de NADH. Le NADH est nécessaire pour la conversion du pyruvate en lactate. Il est également la source de potentiel réducteur dans de nombreux types de cycles redox toxiques, qui génèrent des peroxydes lipidiques, et il maintient le système sulfhydryle, impliquant l'équilibre entre le glutathion réduit (GSH) et le système sulfhydryle-disulfure des liaisons protéiques, qui gouverne l'état électronique de la cellule et affecte son équilibre d'hydrophobicité et d'hydrophilie ».

Inversement, le déplacement de l'état de réduction vers l'oxydation a de nombreux effets bénéfiques qui ne s'expliquent pas par un seul mécanisme ou voie. L'étude ci-dessous démontre qu'un groupe SH intact sur le récepteur GR est essentiel pour l'activation du GR et donc pour la réponse/la cascade au stress. Inversement, le blocage de l'accès au groupe SH du GR, soit en le liant, soit en l'oxydant en un groupe disulfure, bloque l'activation du GR par des ligands glucocorticoïdes connus tels que le cortisol endogène ou les glucocorticoïdes synthétiques. Ainsi, les agents de liaison ou d'oxydation du SH agissent comme des antagonistes "silencieux" du GR et sont donc censés avoir une variété d'effets bénéfiques, étant donné que le cortisol est (relativement) élevé dans virtually toutes les maladies chroniques et également dans le vieillissement général. Cela est dû au fait que le signal de "stress" relatif caractérisé par des ratios tels que cortisol/DHEA, cortisol/androgènes, cortisol/progestérone augmente avec la maladie/âge en raison du déclin des facteurs anti-cortisol tels que la DHEA, les androgènes, la progestérone, etc. L'étude a examiné spécifiquement la bêta-lapachone, une puissante ortho-naphtoquinone, et l'a trouvée comme un antagoniste silencieux du GR, ce qui explique probablement une grande partie des bienfaits observés lors de l'utilisation de cette quinone. Cependant, le mécanisme d'action est de nature générale et suggère que tous les agents oxydants capables d'oxyder le groupe SH du GR auraient également des effets anti-cortisol similaires. En plus du rôle du groupe SH intact dans l'activation du GR, l'étude cite également d'autres études démontrant que le groupe SH intact est crucial pour l'activation du récepteur des œstrogènes (ER) également. Ainsi, les agents oxydants sont susceptibles d'agir également comme des antagonistes des ER. Il existe déjà des preuves publiées démontrant que la vitamine K (une para-naphtoquinone) a des effets anti-œstrogènes, et les résultats de l'étude ci-dessous expliquent probablement pourquoi. Sous la même logique, il est attendu que d'autres quinones puissantes telles que la COQ10, l'idébénone, la thymoquinone, l'émodine, l'aloe, l'émodine, le bleu de méthylène (MB), etc. auraient également des effets anti-cortisol et anti-œstrogènes. En outre, des agents pro-métaboliques mais non oxydants tels que l'aspirine, la thyroïde et la progestérone fonctionneraient également comme des antagonistes indirects du cortisol/œstrogènes car ils entraînent tous une augmentation du métabolisme, ce qui entraîne un état plus oxydé (ratio NADH/NAD+ plus faible) et une diminution de la quantité de groupes SH. Il existe déjà de nombreuses preuves des effets anti-cortisol et anti-œstrogènes de la progestérone directement au niveau du récepteur, tandis que les preuves pour l'aspirine sont également solides, mais la médecine n'a pas encore expliqué le mécanisme derrière les effets endocriniens de l'aspirine. Inversement, l'accumulation de groupes SH intacts, comme on le voit dans virtually toutes les conditions chroniques ou à la suite de la supplémentation avec des donneurs de SH tels que le GSH, la N-acétyl-cystéine (NAC), la méthionine, la cystéine, etc., serait censée promouvoir à la fois la signalisation du cortisol et des œstrogènes. Cela suggère fortement que la supplémentation avec des agents réducteurs tels que le GSH, la NAC, la cystéine, la méthionine, etc. ne serait pas bénéfique chez les personnes en bonne santé et pourrait être très dangereuse chez les personnes en mauvaise santé. J'ai fait un post il y a quelques jours sur une étude qui a trouvé le GSH comme un facteur clé de la croissance du cancer, en permettant la survie et la croissance des cellules dans un état d'hypoxie (une caractéristique clé du cancer et d'autres maladies chroniques). L'excès d'œstrogènes est à la fois un facteur clé de l'hypoxie et un résultat de celle-ci, ce qui confirme une fois de plus le rôle clé que joue le métabolisme dans les troubles endocriniens qui ont mystifié la médecine pendant des décennies et qui sont encore considérés aujourd'hui comme n'étant pas liés au métabolisme.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7336464/

https://www.jstor.org/stable/58687

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5484467/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6746659/

« Les données présentées démontrent que la bêta-lapachone peut être utilisée comme une sonde spécifique pour le site de liaison du ligand du récepteur des glucocorticoïdes. Les effets de la bêta-lapachone sur le site de liaison du ligand sont rapides (Fig. 4) et de nature compétitive (Fig. 5 et Tables I1 et III). Malgré le fait que la structure de ce dérivé de 1,2-naphtoquinone (Fig. 1) est différente de celle d'un glucocorticoïde, ce composé semble interagir spécifiquement avec le site de liaison du ligand du récepteur des glucocorticoïdes non purifié et hautement purifié (Tableau VI) et non avec les sites de liaison des ligands des récepteurs des œstrogènes, de la progestérone, des androgènes et des minéralocorticoïdes ou de la transcortine sérique (Tableau V). Ainsi, comparée à d'autres inhibiteurs connus de la liaison des stéroïdes tels que les agents oxydants des sulfhydryles (6, 18-20), les inhibiteurs de sérine protéase (21,22), et la phosphatase alcaline (23, 24), la bêta-lapachone est spécifiquement unique. Bien que la bêta-lapachone soit un inhibiteur compétitif de la liaison du 6,7-3HTA (Fig. 5), le mécanisme précis par lequel ce composé interagit avec le site de liaison du ligand n'est pas clair. La capacité du DTT et du mercaptoéthanol (agents réducteurs) à bloquer (Fig. 2B) et à inverser (Tableau I) l'inhibition médiée par la bêta-lapachone suggère que ce composé peut interagir de quelque manière non spécifiée avec les groupes sulfhydryle au niveau du site de liaison du ligand ».

« …Kalimi et Love (25) ont récemment rapporté que deux agents oxydants, le N-éthylmaléimide et l'iodoacétamide, bloquent l'activation des complexes du récepteur des glucocorticoïdes hépatiques. Ces auteurs ont émis l'hypothèse que les groupes sulfhydryle, en plus d'être nécessaires au niveau du site de liaison du ligand, peuvent également être nécessaires pour le changement conformationnel qui se produit lors de l'activation. De plus, le récepteur des glucocorticoïdes semble être plusieurs ordres de grandeur plus sensible à la bêta-lapachone, qui est efficace dans la gamme micromolaire, que la plupart des agents oxydants, qui sont efficaces dans la gamme millimolaire ».

« …Leach et al. (4) ont présenté des données qui suggèrent que le molybdate peut en fait se lier aux groupes sulfhydryle ou aux groupes phosphate sur la protéine réceptrice. Housley et al. (28) ont également rapporté que les récepteurs des glucocorticoïdes du foie de rat qui ont été inactivés (rendus incapables de lier le stéroïde) par des phosphatases en présence de molybdate peuvent être réactivés à l'état de liaison du stéroïde par l'ajout de dithiothréitol (un agent réducteur) ».

« …De même, la diphénylhydantoïne a été rapportée comme se liant au récepteur des glucocorticoïdes non purifié et, comme les glucocorticoïdes eux-mêmes, elle a été montrée pour inhiber la production de prostaglandines dans les thymocytes (30). En revanche, la bêta-lapachone entre en compétition pour le site de liaison du stéroïde mais le composé ne semble pas faciliter le changement conformationnel associé à l'activation du complexe récepteur (Fig. 6) et serait donc théoriquement incapable d'éliciter une réponse de type glucocorticoïde. À la lumière de ces observations, il serait tentant de classer ce composé comme un antagoniste des glucocorticoïdes ».

« …Bien que les sensibilités communes de l'ADN polymérase (Y et du récepteur des glucocorticoïdes à la bêta-lapachone puissent être fortuites, ce composé est un inhibiteur compétitif hautement spécifique du récepteur des glucocorticoïdes qui devrait être utile comme sonde du site de liaison du stéroïde. Une compréhension complète du mécanisme biochimique sous-jacent à l'effet inhibiteur de la (bêta-lapachone dépend de la caractérisation supplémentaire de la structure et de l'environnement du site de liaison du stéroïde. De telles études sont maintenant réalisables à la lumière des récentes avancées dans la purification des récepteurs des glucocorticoïdes non activés. »