Allopregnanolone jugée sûre, pourrait ralentir l'atrophie cérébrale due à la maladie d'Alzheimer

Une excellente nouvelle étude, l'une des rares à examiner la sécurité et l'efficacité de l'allopregnanolone chez l'homme. L'essai a été mené sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) et visait à établir la sécurité de diverses doses d'administration hebdomadaire d'allopregnanolone, ainsi que tout bénéfice potentiel sur la morphologie cérébrale chez les patients atteints de MA. La voie d'administration était IV et les doses testées étaient de 2 mg, 4 mg, 6 mg, 10 mg et 14 mg. Tous les groupes ont reçu leurs doses respectives une fois par semaine pendant 12 semaines. Le résultat de l'étude de sécurité était que l'allopregnanolone est sûre à des doses allant jusqu'à 10 mg pour les hommes et 14 mg pour les femmes. L'effet secondaire principal de la thérapie était la sédation, ce qui est à prévoir pour un puissant agoniste du GABA comme l'allopregnanolone. La bonne nouvelle supplémentaire est que l'administration de ces faibles doses (aussi faibles que 4 mg une fois par semaine) d'allopregnanolone une fois par semaine a conduit à une réduction de l'atrophie cérébrale chez les patients atteints de MA, une augmentation de la neurogenèse, de l'intégrité de la matière blanche et de la connectivité fonctionnelle chez les patients atteints de MA. Cependant, à des doses plus élevées, certains des bénéfices ont atteint un plateau et il y a même eu une réduction de la neurogenèse. Sur la base de l'essai de suivi avec une dose de 4 mg une fois par semaine, je pense que la dose de 4 mg par semaine était optimale en termes de bénéfice, tout en étant sûre et pratiquement sans effets secondaires. L'essai est maintenant dans sa phase à long terme pour déterminer si l'administration chronique d'allopregnanolone peut réellement arrêter ou (espérons-le) même inverser la pathologie de la MA.

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#AAN2022 – L'allopregnanolone jugée sûre, pourrait atténuer l'atrophie cérébrale

“…Il a été démontré que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont des niveaux cérébraux d'allopregnanolone plus faibles que les personnes en bonne santé. Les données issues de modèles animaux de la maladie d'Alzheimer ont montré que le traitement par allopregnanolone a favorisé la régénération des cellules nerveuses, réduit l'accumulation de bêta-amyloïde et restauré la fonction cognitive. Les chercheurs de l'Université de l'Arizona ont mené l'essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (NCT02221622) rapporté lors de la réunion de l'AAN. Cet essai a évalué la sécurité, la tolérance et la faisabilité de doses uniques ou multiples croissantes d'allopregnanolone chez 24 personnes âgées de plus de 55 ans atteintes de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Les participants ont reçu de l'allopregnanolone ou un placebo par perfusions intraveineuses hebdomadaires pendant 12 semaines, soit environ trois mois. Ils ont été surveillés pendant un mois de suivi. Ceux qui ont reçu le traitement ont été divisés en trois groupes de six patients. Un groupe a reçu une dose de 2 mg par perfusion, un autre a reçu une dose de 4 mg, et le dernier a reçu des doses croissantes allant de 6 à 18 mg. Les six participants restants ont reçu un placebo. L'objectif principal de l'étude était de déterminer la sécurité et la tolérance du traitement, avec des objectifs secondaires d'investigation de sa pharmacocinétique et de la dose maximale tolérée. D'autres mesures exploratoires comprenaient les changements de la fonction cognitive et des paramètres d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Les résultats ont montré que l'allopregnanolone était généralement bien tolérée et sûre. La plupart des effets secondaires signalés étaient légers ou modérés en gravité, et leur incidence ne différait pas entre les participants traités et non traités. Les effets secondaires les plus fréquemment signalés comprenaient une éruption cutanée (22 %) et une fatigue (17 %). Un effet secondaire signalé — un cas de vertiges non graves — a été attribué à l'allopregnanolone. Le traitement n'a pas eu d'effets indésirables sur la cognition ou les résultats basés sur l'IRM tout au long de l'étude. L'allopregnanolone a été montrée comme favorisant la régénération nerveuse à certaines concentrations. Cependant, à une dose trop élevée, elle peut en fait la supprimer. Cela signifie que les concentrations du médicament dans le corps sont importantes, ont noté les chercheurs. Une analyse pharmacocinétique a montré que les concentrations d'allopregnanolone atteintes dans le sang étaient à des niveaux attendus pour favoriser la régénération nerveuse, ont déclaré les chercheurs. Certains participants ont ressenti une légère sédation aux doses les plus élevées d'allopregnanolone. Sur la base de ces données, les chercheurs ont déterminé que la dose maximale tolérable était de 10 mg pour les hommes et de 14 mg pour les femmes. Les résultats de l'IRM ont indiqué une tendance à la diminution de l'atrophie de l'hippocampe — une région cérébrale connue pour être impliquée dans la maladie d'Alzheimer — chez les patients traités par allopregnanolone. Les participants porteurs de la variante génétique ApoE E4, une variante de risque connue de la maladie d'Alzheimer, ont vu les gains les plus importants. L'équipe a également observé des signes, chez les patients traités, d'une plus grande intégrité de la matière blanche, qui contient principalement des projections de cellules nerveuses. Une connectivité fonctionnelle accrue a également été observée entre les régions cérébrales, suggérant que l'allopregnanolone pourrait restaurer une communication plus normale des cellules nerveuses, ont suggéré les chercheurs. L'objectif principal de l'essai REGEN-BRAIN est d'évaluer les changements dans le volume du tissu de l'hippocampe chez les patients positifs pour la variante ApoE E4 après traitement par allopregnanolone (4 mg). Les objectifs secondaires de l'essai incluent les changements dans d'autres paramètres d'IRM, la cognition et la qualité de vie. REGEN-BRAIN devrait être achevé en juin 2024.”