Androgènes (par exemple DHT) curatifs même pour le cancer du sein résistant au traitement
Comme beaucoup de mes lecteurs le savent, à l'époque du "bon vieux temps" (quand la médecine était un peu moins malveillante et déjantée), le cancer du sein chez les femmes était traité avec des androgènes, et les résultats étaient si impressionnants qu'un dérivé synthétique de la DHT connu sous le nom de Drostanolone / Masteron (2α-Méthyl-DHT) a été approuvé par la FDA dans les années 1960 comme principale thérapie pour le cancer du sein ER+. Le Masteron est essentiellement de la DHT avec des effets androgéniques considérablement réduits et une résistance accrue à la dégradation/désactivation par l'enzyme 3α-HSD. Le Masteron est resté le principal traitement clinique pour le cancer du sein jusqu'à ce que l'industrie des œstrogènes s'en mêle, car elle voulait sa part du gâteau et avait du poison à vendre. Ce poison était les œstrogènes synthétiques (partiels) connus sous le nom de SERM, qui étaient non seulement moins efficaces mais aussi (ironiquement) cancérigènes. De plus, il a été rapidement découvert que les tumeurs du sein développaient une résistance aux traitements par SERM. Cependant, cela n'a pas empêché l'industrie des œstrogènes (un sous-ensemble de Big Pharma) de mener des campagnes de marketing massives et pluriannuelles en faveur des médicaments SERM, tout en semant la peur quant aux "risques" des thérapies éprouvées comme le Masteron. Longue histoire courte – le Masteron (et la thérapie par androgènes en général) a été rapidement oublié et aujourd'hui, les thérapies "standard de soins" pour le cancer du sein ER+ sont les SERM (par exemple, tamofixen), les inhibiteurs de l'aromatase (AI), et les thérapies cytotoxiques telles que la radiothérapie. Cependant, l'approbation de la FDA du Masteron pour le cancer du sein est toujours active et un patient peut encore être traité avec celui-ci à condition que le patient ait des nerfs d'acier et soit prêt à subir des sessions de vitriol sauvage de la part de son oncologue essayant de "convaincre" le patient d'essayer les thérapies plus récentes et "meilleures". En parlant de Masteron, les études originales avec celui-ci n'ont pas produit de résultats convaincants qu'il est plus efficace que les androgènes plus forts (et plus virilisants) tels que la testostérone (T) et surtout la DHT. En fait, il y avait des preuves solides que c'étaient précisément les effets androgéniques des stéroïdes tels que T, DHT (et même la nandrolone) qui étaient partiellement responsables de leurs bienfaits dans le cancer du sein.
Et maintenant, l'étude ci-dessous démontre une fois de plus que le destin n'est pas sans un certain sens de l'ironie. Après avoir commercialisé et prescrit un mensonge toxique pendant plus de 5 décennies, la médecine est prête à redécouvrir les bienfaits de la thérapie par androgènes une fois de plus. Pourquoi ? Eh bien, simplement parce que le traitement des tumeurs ER+ a atteint une impasse en raison de la résistance rapidement développée de ces tumeurs aux médicaments SERM, et même à certains des médicaments AI (uniquement les non stéroïdiens). L'étude ci-dessous démontre que le traitement avec le "anti-héros" DHT a été si étonnamment efficace dans plusieurs modèles murins de cancer du sein ER+ que les tumeurs ont presque disparu en 60 jours de traitement (voir Fig. 3E et 3F dans l'étude). La dose équivalente humaine (HED) de DHT utilisée dans l'étude était d'environ 4 mg/kg, ce qui peut sembler élevé mais correspond exactement aux doses utilisées dans les essais réussis avec le Masteron (et d'autres androgènes tels que T et la nandrolone) réalisés dans la première moitié du 20e siècle. J'ai mentionné plus tôt que les tumeurs ER+ sont maintenant connues pour développer une résistance aux AI non stéroïdiens tout comme elles le font avec les médicaments SERM. Cependant, il n'y a eu aucun rapport de résistance aux médicaments AI stéroïdiens tels que l'exémestane, qui se trouve être assez androgénique, et c'est précisément l'androgénicité des médicaments AI stéroïdiens qui semble conserver leurs effets thérapeutiques. Ces résultats concernant les AI androgéniques corroborent les résultats de l'étude ci-dessous et suggèrent que l'exémestane pourrait également être utile en monothérapie pour le cancer du sein ER+. Maintenant, la DHT est également connue pour se comporter comme un AI, et on pourrait penser que l'utilisation uniquement de l'exémestane ou de la DHT pourrait être suffisante et que les combiner pourrait être redondant. Pas du tout, car la vie est plus étrange que la fiction 🙂 Un récent article de mon blog démontre qu'une combinaison de DHT + AI est hautement synergique et capable d'inverser la maladie rénale chronique (qui, soit dit en passant, est connue pour être entraînée par les PUFA et les œstrogènes), que aucun des deux médicaments seul n'a pu inverser. Donc, si les monothérapies par exémestane ou DHT peuvent faire presque disparaître les tumeurs en 60 jours, imaginez ce qu'elles peuvent faire en combinaison. Mais, comme on dit dans les infopublicités, "attendez, il y a plus" ! Étant donné que l'exémestane est un médicament sur ordonnance et présente certains effets secondaires (liés à la libération de prostaglandines), on pourrait remplacer l'exémestane par de la progestérone, car cette dernière est également un puissant inhibiteur de l'aromatase, un antagoniste des récepteurs d'œstrogènes et un antagoniste des glucocorticoïdes (GR). L'antagonisme des GR a déjà été montré comme thérapeutique pour les cancers du sein hormono-négatifs, donc la combinaison progestérone + DHT pourrait très bien être capable de couvrir tous les types de cancer du sein, ce que la médecine prétend actuellement impossible... malgré les preuves déjà publiées. Et si tout cela n'était pas déjà une excellente nouvelle, l'étude ci-dessous admet à contrecœur que le nouveau "nouveau venu" dans les thérapies par récepteurs stéroïdiens – à savoir, les molécules SARM – sont probablement beaucoup moins efficaces que la DHT, tout en étant connues pour être assez toxiques. En effet, le traitement des cellules cancéreuses du sein avec des concentrations physiologiques de DHT a entraîné une inhibition presque complète (97%) des sites de liaison des œstrogènes (et donc des effets de transcription des œstrogènes), tandis qu'une concentration beaucoup plus élevée (et probablement toxique) du SARM en question n'a obtenu qu'une inhibition de 67%.
Voilà donc, mesdames et messieurs. Il semble que nous ayons eu le remède (ou du moins la connaissance de celui-ci) pour probablement tous les types de cancer du sein depuis au moins les années 1960, sous la forme de stéroïdes bioidentiques tels que la DHT, la T et la progestérone (surtout en combinaison). Pourtant, pendant des décennies, on nous a vendu des "traitements" qui sont soit des semi-œstrogènes synthétiques cancérigènes (par exemple, les médicaments SERM), des semi-androgènes synthétiques toxiques (médicaments SARM), ou des médicaments AI (non stéroïdiens) inefficaces et possiblement œstrogéniques. Si le but du "Grand Réinitialisation" que nous subissons actuellement est de détruire les anciennes industries inhumaines, je ne vois pas de meilleur point de départ que Big Pharma et sa paramour connue sous le nom de médecine conventionnelle 🙂
“…Les thérapies hormonales, ou thérapies endocriniennes, sont largement utilisées pour traiter le cancer du sein positif aux récepteurs d'œstrogènes (ER), mais la résistance est un problème courant. Cela a suscité l'intérêt pour des médicaments ciblant le récepteur des androgènes (AR). Mais le rôle de l'AR dans la maladie ER-positive reste flou, conduisant au développement à la fois d'agonistes et d'antagonistes de l'AR. Maintenant, une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l'Université d'Adélaïde a rapporté de nouvelles découvertes qui soutiennent l'AR comme un suppresseur de tumeurs dans le cancer du sein ER-positive. L'étude, publiée dans Nature Medicine, a montré que l'androgène naturel dihydrotestostérone (DHT) et l'agoniste de l'AR expérimental d'enobosarm de Veru ont inhibé la croissance tumorale dans des modèles murins.”
“…La thérapie par androgènes avait autrefois été utilisée pour traiter le cancer du sein ER-positive mais a été abandonnée car l'androgène est une hormone sexuelle qui peut donner lieu à des caractéristiques masculines, la rendant moins désirable que les médicaments qui ciblent directement l'ER. Mais le problème de résistance a inspiré certains scientifiques à développer des modulateurs sélectifs de l'AR qui n'entraînent pas d'effets secondaires.”
“…Parce que certaines études ont donné des résultats contradictoires concernant le rôle de l'AR dans ce type de cancer, l'équipe dirigée par l'Université d'Adélaïde a cherché à en savoir plus. Les chercheurs ont d'abord exploré une bibliothèque de patients atteints de cancer du sein. Ils ont découvert que l'AR était positivement associé à la survie dans les cas ER-positifs et qu'il s'agissait d'un bon biomarqueur prédictif de la réponse à la thérapie endocrinienne.”
“…Dans des expériences en laboratoire, les chercheurs ont découvert que l'activation de l'AR et son activité de facteur de transcription étaient essentielles à l'inhibition de la signalisation de l'ER dans les cellules du cancer du sein. L'activité de l'AR a entravé la capacité de l'ER à réguler positivement certains gènes du cycle cellulaire qui modulent la prolifération cellulaire, a montré l'équipe, suggérant que cela pourrait être la manière dont l'AR inhibe la prolifération du cancer. Ensuite, l'équipe a testé l'effet des médicaments ciblant l'AR chez les souris. La croissance tumorale chez les souris ayant reçu le médicament antiandrogène Xtandi de Pfizer et Astellas était similaire à celle des témoins, ont constaté les chercheurs. En revanche, la DHT et l'enobosarm ont ralenti la croissance tumorale tout au long du test de 90 jours. Les médicaments ont également fonctionné dans les tumeurs résistantes aux thérapies endocriniennes.”
https://www.nature.com/articles/s41591-020-01168-7
https://assets.researchsquare.com/files/rs-62718/v1_stamped.pdf
“…Les androgènes ont été efficacement utilisés pour le traitement du cancer du sein8,9, mais la connaissance des récepteurs hormonaux dans le tissu mammaire était rudimentaire à l'époque, et l'efficacité était pensée à 50 via la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. La thérapie par androgènes a finalement été abandonnée en raison des effets secondaires virilisants et de l'avènement de médicaments ciblant directement l'ER10. Collectivement appelés thérapie endocrinienne, les agents ciblant l'ER sont désormais la norme de soins pour la gestion clinique du cancer du sein ER+. Bien que les thérapies endocriniennes soient efficaces dans la majorité des cas, la résistance de novo ou acquise reste la principale cause de mortalité par cancer du sein, nécessitant des stratégies thérapeutiques alternatives. Cela a ravivé l'intérêt pour la thérapie par androgènes, surtout depuis que des modulateurs sélectifs de l'AR (SARM) non virilisants sont maintenant cliniquement disponibles.”
“…Les souris ont été implantées avec des pellets d'E2 et, lorsque les tumeurs atteignaient une taille d'environ 100 mm3, elles ont été réparties au hasard pour un traitement par Véhicule, DHT, Enobosarm ou Enzalutamide. Les tumeurs ont été prélevées à des intervalles courts (5 jours post-traitement) ou longs (90 jours ou point final éthique). Bien qu'Enzalutamide ait réduit la croissance initialement, cela n'a pas été maintenu ; l'indice prolifératif des tumeurs traitées par Enzalutamide était similaire à celui des témoins après 5 jours de traitement (Extended Data Fig. 9a-d). En revanche, les deux agonistes de l'AR (DHT, Enobosarm) ont inhibé durablement la croissance tumorale tout au long du cours de 90 jours, avec une réduction significative de l'indice prolifératif dès 5 jours de traitement (Extended Data Fig. 9ad). Par conséquent, les agonistes de l'AR ont pu opposer de manière puissante l'expression des gènes régulés par E2 et ont régulé positivement les gènes cibles de l'AR, mais Enzalutamide ne l'a pas fait (Extended Data Fig. 9e-f).
“…Une perte frappante (97%) des ERBS stimulés par E2 est survenue dans les tumeurs des animaux traités avec le ligand naturel de l'AR, la DHT (Extended Data Fig. 10a). Enobosarm a eu un effet moins prononcé, mais a tout de même induit une perte substantielle (67%) des événements de liaison de l'ER au chromatine (Extended Data Fig. 10a-c). La perte de liaison de l'ER lors de l'activation de l'AR in vivo était évidente au niveau des loci associés à plusieurs gènes du cycle cellulaire, y compris les ERBS essentiels dans les gènes MYB et CCND1 (Extended Data Fig 10d).”
“…Notre étude fournit des preuves convaincantes que l'exploitation d'une voie AR endogène, activée par un ligand, pour inhiber l'activité transcriptionnelle médiée par l'ER constitue une opportunité thérapeutique attractive, immédiatement applicable, pour traiter les cancers du sein ER+, même ceux résistants aux formes actuelles de thérapie endocrinienne et ceux présentant des aberrations génomiques de ESR1 ou CCND1. De plus, nous fournissons de nouvelles preuves que les agonistes de l'AR peuvent être plus efficaces que les traitements standards actuels (par exemple, le tamoxifène) ou nouveaux (par exemple, un inhibiteur de CDK4/6, le palbociclib) et, dans le cas de ce dernier, peuvent être combinés pour améliorer l'inhibition de la croissance.”