La déplétion en arginine/glutamine peut traiter le cancer en bloquant l'« effet » de Warburg

Comme mes lecteurs l'ont remarqué, j'ai commencé à mettre des guillemets autour de la partie « effet » de l'observation célèbre faite par Otto Warburg lui-même. Au cours des 3-4 dernières années, même la médecine conventionnelle a commencé à publier des études reconnaissant que l'« effet » est très probablement aussi une cause. En d'autres termes, l'acidose n'est pas bénigne et est probablement l'un des principaux moteurs du cancer (surtout par la régulation positive de VEGF). En fait, quelques études récentes ont montré que l'acidose métabolique (lactique) est une condition nécessaire et suffisante pour la cancérisation des tissus.

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Alors que le cancer utilise les acides aminés comme matière première pour synthétiser le glucose puis les graisses, un acide aminé se distingue comme une exception – l'arginine – en raison du fait que les cellules cancéreuses ne l'utilisent pas comme carburant, mais elle est cruciale pour la survie/prolifération du cancer. Virtuellement tous les types de cancer ont été montrés comme étant très sensibles à la déplétion ou à la supplémentation en arginine, la première restreignant grandement la croissance et la seconde la favorisant. Le produit chimique L-NAME, qui épuise l'arginine, est en essais cliniques pour divers cancers et jusqu'à présent, les résultats sont très prometteurs. Le principal mécanisme d'action par lequel la déplétion en arginine retarde la croissance du cancer est probablement l'inhibition de la synthèse de l'oxyde nitrique (NO). L'arginine est le principal précurseur endogène du NO et sans arginine, la seule autre source de NO provient des nitrates alimentaires. Bien que la plupart des études sur la déplétion en arginine n'élucident pas le mécanisme par lequel la déplétion en arginine inhibe l'acidose lactique et la croissance tumorale, je pense que l'explication la plus probable est l'inhibition de l'oxydation des acides gras (FAO). Tout ce qui inhibe le NO entraîne également une FAO plus faible, probablement en raison de la restauration de l'OXPHOS, que le NO inhibe de manière fiable (à l'étape de la cytochrome C oxydase).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22040569

« …CONTEXTE : La prééclampsie est l'un des troubles hypertensifs de la grossesse. Elle est associée à un métabolisme lipidique anormal, y compris le métabolisme de l'oxydation des acides gras. La 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à chaîne longue (LCHAD) joue un rôle indispensable dans l'oxydation des acides gras. Il a été rapporté que l'oxyde nitrique (NO) est l'un des facteurs régulateurs de la voie de l'oxydation des acides gras. Le but de cette recherche était d'étudier si l'inhibiteur de la synthase de l'oxyde nitrique (NOS) L-NAME peut provoquer une régulation négative de la LCHAD dans la pathogenèse de la prééclampsie. »

L'étude ci-dessous démontre maintenant que la déplétion en arginine arrête également l'« effet » de Warburg et, lorsqu'elle est combinée à une restriction/inhibition/déplétion en glutamine, est thérapeutique pour un certain nombre de cancers mortels (y compris le sarcome, le mélanome, le carcinome hépatocellulaire, le cancer de la prostate, la leucémie, le lymphome et le cancer du pancréas) qui ne répondent à aucun traitement conventionnel. L'étude a utilisé un produit chimique breveté dégradant l'arginine (ADI-PEG20) afin de réduire la disponibilité de l'arginine pour les cellules cancéreuses. Cependant, de meilleures options peuvent déjà être disponibles. L'une d'entre elles est le L-NAME, que j'ai mentionné précédemment. Une autre est le bleu de méthylène ou le niacinamide, tous deux inhibant la synthèse du NO. Enfin, l'acide aminé glycine a été montré comme induisant une déficience fonctionnelle en arginine et sa supplémentation retarde la croissance du cancer (contrairement à l'arginine). L'aspirine réduit également la synthèse du NO en inhibant à la fois l'iNOS et la nNOS. Et bien sûr, l'évitement des nitrates alimentaires est très important pour s'assurer que le NO ne peut pas être synthétisé à partir de précurseurs exogènes.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28122247

« …En utilisant une analyse métabolomique globale et un traçage isotopique stable, Kremer et al. montrent que la privation d'arginine des tumeurs déficientes en ASS1 provoque une augmentation de la biosynthèse de la sérine, de l'anaplérose de la glutamine et de la phosphorylation oxydative avec une diminution simultanée de la glycolyse aérobie. L'inhibition pharmacologique des voies d'échappement à la privation d'arginine présente une interaction synthétiquement létale. »

« …Nous démontrons que l'élimination de l'arginine des cancers auxotrophes pour l'arginine, déficients en ASS1, altère rapidement le métabolisme, régule négativement l'effet Warburg et régule positivement l'anaplérose de la glutamine (Figure 7). Intéressamment, la ciblage d'un défaut dans le cycle de l'urée peut conduire à la régulation positive de l'OxPhos, du métabolisme de la glutamine et de la biosynthèse de la sérine. Ce changement rend les cellules vulnérables à des stratégies métaboliques synthétiquement létales dans lesquelles l'ADI-PEG20 induit une privation d'arginine, tandis que les inhibiteurs de la glutaminase suppriment la dépendance compensatoire à la glutamine et les inhibiteurs de la PHGDH interdisent la régulation positive de la biosynthèse de la sérine. Bien que ni l'inhibition de la GLS ni la privation d'arginine seules ne soient suffisantes pour induire de hauts niveaux de mort cellulaire en raison de la reprogrammation métabolique rapide qui se produit lors d'une exposition à un seul agent, ensemble, elles sont thérapeutiquement efficaces pour tuer les cellules tumorales et supprimer la croissance tumorale. L'ADI-PEG20 dévie également le glucose vers la biosynthèse de la sérine et le métabolisme ultérieur du folate à un seul carbone, sensibilisant les cellules aux métabolites antifolates tels que le méthotrexate. »

« …La diminution de la fermentation de l'acide lactique et l'augmentation du taux d'OxPhos indiquent que la privation d'arginine peut inhiber l'effet Warburg. Comme le montre le profilage énergétique (Figure 5D), les lignées cellulaires WT glycolytiques diminuent le ECAR et augmentent le OCR lors d'un traitement à court et long terme par l'ADI-PEG20 alors qu'elles régulent négativement l'effet Warburg et régulent positivement l'OxPhos en réponse à la privation d'arginine. »

« …Une autre observation clé est la réalisation que l'effet Warburg peut être exploité pour un bénéfice thérapeutique. Le traitement par ADI-PEG20 de lignées cellulaires glycolytiques déficientes en ASS1 a entraîné une inhibition de l'effet Warburg. Ces changements ont été accompagnés d'une redirection simultanée du glucose à travers la voie de biosynthèse de la sérine et d'un engagement compensatoire d'un programme de survie utilisant l'anaplérose de la glutamine pour exploiter le cycle de Krebs pour la production d'énergie et de biomasse. En modifiant la manière dont les cellules cancéreuses utilisent le glucose, nous pouvons perturber la capacité des cellules tumorales à construire la biomasse nécessaire pour soutenir une division cellulaire rapide. »

https://www.acsh.org/news/2017/01/24/starving-cancer-cells-eat-themselves-10763

« …Mais, un mécanisme novateur pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses a été rapporté dans le numéro du 24 janvier de Cell Reports. Des scientifiques de l'École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis ont découvert un point faible dans les cellules cancéreuses qui n'est pas présent dans les cellules normales – le besoin en arginine, l'un des 20 acides aminés qui composent les protéines humaines. Brian A. Van Tine, MD, PhD, professeur associé de médecine et ses collègues ont découvert que les cellules cancéreuses, en particulier celles des sarcomes (2), ont un défaut critique – elles dépendent de l'arginine dans le sang comme carburant. Les cellules normales produisent leur propre arginine, mais 90 % des cellules cancéreuses du sarcome ne le font pas (3). Privées d'arginine, ces cellules meurent de faim et commencent un processus appelé autophagie (auto-digestion). Ce défaut dans le métabolisme des cellules cancéreuses soulève la possibilité d'un médicament qui tuerait uniquement les cellules cancéreuses en épuisant sélectivement l'approvisionnement en arginine dans le sang. Mais, cela ne suffit pas. Un médicament expérimental appelé ADI-PEG20, qui épuise l'arginine dans le sang, a échoué dans plusieurs essais cliniques. C'est parce que les cellules cancéreuses aiment plutôt vivre et ont développé un moyen de survivre en l'absence d'arginine. Lorsque son approvisionnement est coupé, les cellules ralentissent un peu, puis activent une voie de sauvetage, qui utilise plutôt la glutamine, un autre acide aminé. En fait, lorsque les cellules du sarcome ont été exposées à l'ADI-PEG20, elles ont commencé à produire plus de glutamine (régulation positive). Le groupe de Van Tine a décidé qu'un double coup était nécessaire – couper l'approvisionnement en deux acides aminés (4). Lorsqu'un médicament qui inhibe la biosynthèse de la glutamine a été ajouté, les cellules n'ont pas pu gérer les deux et ont commencé à se dévorer elles-mêmes. »