Bloquer les prostaglandines restaure (le métabolisme du glucose), inverse le vieillissement du cerveau

Il est rare de trouver une étude comme celle ci-dessous qui combine autant de sujets cruciaux en un message unifié. À savoir, le rôle de l'énergie dans le vieillissement et la maladie, le rôle du métabolisme oxydatif du glucose dans le vieillissement et la santé, le rôle pathologique des AGPI en tant que régulateur négatif du métabolisme du glucose et donc un facteur pathologique majeur, la réversibilité de cet état induit par les AGPI et même du vieillissement, et enfin la boucle de rétroaction positive que forment tant de médiateurs pathologiques dans l'organisme (c'est-à-dire que la maladie se renforce elle-même, tout comme la santé). Dans ce cas spécifique, le métabolite (in)fameux des AGPI (via la voie de la cyclo-oxygénase (COX)) prostaglandine E2 (PGE2) a été trouvé directement responsable de l'inhibition du métabolisme oxydatif du glucose dans le cerveau et donc, au lieu que le glucose soit utilisé pour synthétiser l'ATP et soutenir la fonction (cognition) et la structure du cerveau, le glucose a été détourné vers la synthèse du glycogène. Cette condition seule était suffisante pour produire un phénotype de "cerveau vieilli" avec une détérioration significative de la cognition. Bien que l'étude n'ait pas examiné cela, si l'oxydation du glucose est supprimée, alors les niveaux de lactate augmenteront également ainsi que l'oxydation des acides gras (en raison de la dynamique du cycle de Randle). Ainsi, une autre façon d'énoncer les résultats de l'étude est que l'oxydation réduite du glucose et l'oxydation élevée des acides gras accélèrent le vieillissement du cerveau en réduisant les réserves énergétiques du cerveau (ATP) et que ce processus entier est entraîné par les métabolites des AGPI connus sous le nom de prostaglandines. Inversement, bloquer les effets de la PGE2, même seulement de manière périphérique (c'est-à-dire pas dans le cerveau), a été suffisant pour restaurer le métabolisme du glucose et inverser le phénotype de "cerveau vieilli" comme en témoigne la cognition complètement restaurée chez les animaux âgés. En parlant des AGPI, bien que l'étude n'ait examiné que ses métabolites PGE2 et parle d'autres prostaglandines comme "bénéfiques", je ne pense pas que ce soit le cas car d'autres études ont démontré des rôles pathologiques de la PGD2 et de la PGF2 également. Tout aussi important, même les AGPI non métabolisés sont parfaitement capables de supprimer le métabolisme du glucose et d'augmenter les marqueurs inflammatoires tels que l'IL-1, l'IL-6, le TNF-a, le NF-kB, l'histamine, la sérotonine, etc. En conséquence, bien que prendre de l'aspirine serait peut-être la méthode la plus directe pour reproduire le design/les résultats de l'étude, une approche encore plus systémique serait d'éviter les AGPI alimentaires dès le départ, car ils ont des rôles pathologiques propres qui ne dépendent pas des prostaglandines. Enfin, il est intéressant de noter que l'étude a révélé que les prostaglandines forment une boucle de rétroaction positive avec l'enzyme COX qui les produit, de sorte que des niveaux accrus de prostaglandines entraînent à la fois une expression et une activité accrues de COX, entraînant encore plus d'inflammation/prostaglandines, et ainsi de suite. Ce cycle vicieux se forme avec de nombreux autres médiateurs pathologiques tels que le cortisol, les œstrogènes, la sérotonine, l'histamine, etc., et souvent la rupture d'une seule partie/voie de ce cycle (par exemple, sérotonine<->cortisol) entraîne le dénouement de toute la cascade pathologique.

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03160-0

« Notre étude suggère que le développement d'une inflammation et d'un déclin cognitif maladaptatifs lors du vieillissement peut ne pas être une condition statique ou permanente, mais plutôt qu'il peut être inversé en inhibant la signalisation inflammatoire de la PGE2 via le récepteur EP2 myéloïde. Premièrement, nous constatons que le vieillissement est associé à une augmentation significative de la signalisation pro-inflammatoire de la PGE2 dans les cellules myéloïdes, qui entraîne la séquestration du glucose dans le glycogène via la voie AKT–GSK3β–GYS1 et non la génération d'ATP. Deuxièmement, nous découvrons une vulnérabilité fondamentale des cellules myéloïdes âgées, qui deviennent dépendantes du glucose et incapables d'utiliser des sources d'énergie alternatives pour soutenir la respiration mitochondriale. Ces deux mécanismes convergent, entraînant une réduction du flux de glucose et le développement d'un état appauvri en énergie qui favorise les réponses immunitaires pro-inflammatoires. Troisièmement, en dirigeant le glucose vers la production d'ATP, plutôt que vers le stockage de glycogène, l'inhibition de l'EP2 myéloïde dans les cellules âgées renverse l'état de polarisation vers un état anti-inflammatoire plus homéostatique qui prévient le déclin cognitif associé à l'âge. Nous démontrons également que le blocage périphérique de l'EP2 est suffisant pour rétablir l'homéostasie immunitaire juvénile non seulement dans le sang, mais aussi dans le cerveau, et pour restaurer la fonction et la plasticité de l'hippocampe chez les souris âgées. Les mécanismes sous-jacents à cette récupération sont probablement distincts de ceux qui sous-tendent l'effet d'un inhibiteur de l'EP2 pénétrant dans le cerveau qui peut cibler directement la signalisation de l'EP2 microgliale. Le blocage périphérique de l'EP2 peut entraîner des changements dans la composition du sang, dont certains composants pourraient affecter favorablement l'endothélium cérébrovasculaire vieillissant ou pénétrer dans le parenchyme cérébral pour améliorer la fonction neuronale. Enfin, nos résultats sont cohérents avec une boucle de rétroaction impliquant la cascade inflammatoire COX-2–PGE2–EP2, dans laquelle l'augmentation de la signalisation de la PGE2 via le récepteur EP2 induit une expression et une activité supplémentaires de COX-2, amplifiant davantage la génération et la signalisation en aval de la PGE224,38,39. Ainsi, l'inhibition des changements métaboliques dépendants de l'EP2 dans les cellules myéloïdes peut représenter une nouvelle approche des troubles liés au vieillissement, avec une plus grande spécificité que l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens qui ciblent la COX-2 et la COX-1 et suppriment à la fois les voies de signalisation des prostaglandines bénéfiques et toxiques40. »