Bloquer l'apport en AGPI arrête le cancer du cerveau (glioblastome)

Il y a quelques jours, j'ai posté sur les effets thérapeutiques frappants de la vitamine B3 dans le cancer du cerveau (glioblastome). Le mécanisme d'action de la niacine dans cette étude a été considéré comme un renforcement de la capacité du système immunitaire à reconnaître la tumeur et à la détruire. Dans ce post, j'ai émis l'hypothèse que je suspecte l'inhibition de l'oxydation des acides gras (FAO) par la niacine d'être une explication plus plausible. Un jour après avoir fait ce post, je suis tombé sur l'étude ci-dessous, qui corrobore ma déclaration du post sur la niacine. L'étude ci-dessous démontre une fois de plus le rôle crucial des AGPI dans la croissance du cancer et fournit également des preuves supplémentaires qu'inhiber soit l'apport en AGPI soit leur oxydation par la tumeur peut complètement arrêter la croissance de divers types de cancer. En d'autres termes, malgré l'insistance de l'oncologie à l'inverse, les preuves accumulées jusqu'à présent suggèrent fortement que les tumeurs de divers organes sont essentiellement la même maladie d'origine métabolique et, à ce titre, peuvent être traitées de manière fiable par des interventions métaboliques. Plus spécifiquement, l'étude ci-dessous a révélé que le glioblastome (et probablement tous les autres types de cancer) dépend des AGPI non seulement comme source d'énergie mais aussi pour la stabilité des membranes lysosomales à l'intérieur de ses cellules. Les AGPI sont transportés à l'intérieur des cellules par une soi-disant protéine de liaison des acides gras (FABP) 3, également connue sous le nom d'inhibiteur de croissance dérivé des glandes mammaires (MDGI). L'étude a démontré que le MDGI est induit par l'hypoxie et que son expression est beaucoup plus élevée dans les cellules de glioblastome par rapport aux cellules normales, et que cette expression plus élevée prédit de manière fiable la mortalité. L'inhibition de cette protéine entraîne une carence en AGPI à l'intérieur des cellules cancéreuses et donc une dégradation des membranes des lysosomes – un effet connu cliniquement sous le nom de perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). L'augmentation de la LMP par le blocage du MGDI ou par l'administration de médicaments connus pour avoir un effet de LMP par un autre mécanisme a bloqué la croissance tumorale. L'inhibiteur de LMP utilisé par l'étude était la clémastine – un ancien antihistaminique avec un taux élevé d'effets secondaires, ce qui peut limiter son applicabilité comme traitement du cancer. Cependant, l'étude mentionne également un certain nombre d'autres médicaments aux effets thérapeutiques similaires et ces médicaments incluent les tricycliques bien connus tels que la nortryptiline, l'amitriptyline et, bien sûr, la cyproheptadine.

Le cancer du cerveau arrêté chez les souris grâce à un médicament antihistaminique

« …Des études sur des souris menées par des chercheurs en Finlande, en Suède et en Suisse ont montré comment la forme la plus agressive de cancer du cerveau, le glioblastome, peut être stoppée net par un médicament antihistaminique qui déclenche une forme de mort cellulaire causée par des lysosomes perméables. Dirigées par Pirjo Laakkonen, PhD, à l'Université d'Helsinki, les études ont démontré une association entre la protéine de liaison des acides gras inhibiteur de croissance dérivé des glandes mammaires (MDGI) et un pronostic plus mauvais chez les patients. Le MDGI transporte les acides gras dans les cellules, et les études de l'équipe ont montré que le blocage du gène MDGI dans les lignées cellulaires de glioblastome a perturbé le transport des acides gras dans les cellules et leur incorporation dans les membranes lysosomales, ce qui a compromis la composition et l'intégrité des membranes lysosomales, entraînant une perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). La LMP est une voie de mort cellulaire intracellulaire déclenchée lorsque le contenu des lysosomes fuit dans le cytoplasme cellulaire. Les études ultérieures de l'équipe sur des lignées cellulaires et sur des souris vivantes ont montré que le traitement par la clémastine, un type plus ancien d'antihistaminique qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique, a efficacement reproduit les effets du MDGI, déclenchant la LMP et provoquant la mort des cellules de glioblastome, sans nuire aux cellules saines ».

« …Leur travail avait précédemment identifié le MDGI comme un biomarqueur de gliome des gliomes invasifs et avait lié l'expression accrue de la protéine à un grade de gliome plus sévère. Connu également sous le nom de protéine de liaison des acides gras de type cardiaque (FABP3), le MDGI est une protéine de liaison des acides gras (FABP) impliquée dans la captation des acides gras, et en particulier des acides gras polyinsaturés (AGPI) dans les cellules de gliome ».

« …Les études de l'équipe sur les lignées cellulaires ont indiqué que le blocage du MDGI a empêché le transport des acides gras – et en particulier de l'acide linoléique – dans les cellules pour incorporation dans les membranes lysosomales. L'acide linoléique est un AGPI essentiel, que les cellules ne peuvent pas fabriquer de toutes pièces, et qui doit donc être obtenu à partir de la nourriture et importé dans les cellules. Sans MDGI, les cellules de gliome ne pouvaient pas accéder à suffisamment d'acide linoléique, qui faisait alors défaut dans les membranes lysosomales. « Nos analyses lipidiques montrent que le silence du MDGI a altéré le trafic des acides gras polyinsaturés (AG) dans les cellules, entraînant des altérations significatives de la composition lipidique des membranes lysosomales ». Sans la composition correcte en acides gras, les membranes lysosomales deviennent plus perméables, et les enzymes et autres composants qu'elles contiennent fuient dans le cytoplasme cellulaire, déclenchant la mort cellulaire ».

« …Des travaux antérieurs avaient suggéré que certaines classes d'antihistaminiques peuvent déclencher la LMP, de sorte que l'équipe a mené une série de tests pour évaluer la clémastine, un antihistaminique amphiphile cationique (CAD) de première génération, à la fois sur des cellules de glioblastome humain cultivées et sur la croissance de xénogreffes de glioblastome humain chez des souris expérimentales. De manière encourageante, le médicament a efficacement tué les cellules tumorales cultivées en laboratoire à des doses qui n'étaient pas nocives pour aucun autre type de cellule testé. « Nous avons observé une perte dramatique de la viabilité des cellules de glioblastome associée à la perte d'intégrité de la membrane lysosomale à des doses qui n'affectaient pas la prolifération ou la viabilité de plusieurs cellules normales in vitro », ont écrit les chercheurs. Le traitement par la clémastine a également bloqué la croissance tumorale et augmenté la survie chez les souris porteuses de tumeurs. « Lorsque nous avons évalué l'efficacité préclinique de la clémastine, la survie des animaux porteurs de xénogreffes de glioblastome intracrânien a été significativement prolongée par rapport aux témoins en raison de l'éradication des cellules de gliome invasives. » Intéressant, ont souligné les auteurs, une étude antérieure avait montré que l'utilisation d'antihistaminiques CAD était liée à une mortalité toutes causes confondues significativement réduite chez les patients cancéreux par rapport aux antihistaminiques non-CAD ».

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201809034

« …Nous avons précédemment identifié l'inhibiteur de croissance dérivé des glandes mammaires (MDGI) comme un biomarqueur de gliome exprimé dans les cellules tumorales et leur vascularisation associée (Hyvönen et al, 2014). Le MDGI, également connu sous le nom de protéine de liaison des acides gras de type cardiaque (H-FABP/FABP3), appartient à la famille des protéines de liaison des acides gras (FABPs) qui facilitent le transport intracellulaire des acides gras (Glatz & van der Vusse, 1996)….Dans les cellules de gliome, le MDGI a été trouvé pour médier la formation de gouttelettes lipidiques et la captation d'acides gras (Bensaad et al, 2014) avec les plus fortes affinités de liaison aux acides gras polyinsaturés (AGPI; Richieri et al, 2000). »

« …Surprenant, le silence du MDGI a compromis la croissance des sphéroïdes et la survie des cellules de gliome via la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Les analyses lipidiques des membranes lysosomales ont montré que l'acide linoléique (18:2n-6), le principal AGPI dans le milieu de culture cellulaire, était incorporé de manière inefficace dans les phospholipides lysosomaux dans les cellules silenciées pour le MDGI. Cela a conduit à une composition biaisée des espèces moléculaires des phospholipides, en conjonction avec un degré réduit de désaturation des céramides lysosomiaux. De plus, nous montrons que les cellules de gliome étaient plus sensibles que les cellules normales à un médicament induisant la LMP, l'antihistaminique clémastine, in vitro, et que le traitement par la clémastine a éradiqué les cellules de gliome invasives in vivo. Nos résultats suggèrent que l'expression du MDGI est cruciale pour la viabilité des cellules de gliome et un régulateur important de l'intégrité lysosomale. La vulnérabilité des cellules de gliome invasives à la déstabilisation de la membrane lysosomale ouvre de nouvelles opportunités pour les médicaments induisant la LMP comme une option de traitement prometteuse. »

« …Le silence du MDGI a dramatiquement compromis la viabilité des cellules de glioblastome dérivées de patients in vitro et a altéré l'initiation néoplasique in vivo, tandis que sa surexpression a favorisé l'invasivité tumorale… Les CAD, les agents lysosomotropes tels que les antihistaminiques perméables à la barrière hémato-encéphalique, les agents hypocholestérolémiants ou les antidépresseurs tricycliques, pouvaient également déclencher la LMP dans les cellules de gliome dérivées de patients… Le traitement de souris porteuses de glioblastomes dérivés de patients avec l'antihistaminique clémastine a induit la LMP dans la tumeur, et a empêché l'invasion des cellules de glioblastome dans le cerveau. »