Le stress chronique provoque fiablement la dépression, (la progestérone bioidentique) peut la traiter

Il semble qu'il existe un fossé entre les recherches animales et humaines. Dans les recherches animales, le stress chronique est bien connu pour provoquer diverses troubles de l'humeur, couvrant virtuellement tout le spectre des équivalents humains décrits dans le DSM IV/V. Plus précisément, les recherches animales ont même établi un protocole comportemental fiable pour provoquer une dépression sévère en soumettant les animaux à quelques semaines de stress chronique imprévisible léger (CUMS). En d'autres termes, non seulement il n'y a aucun rôle de "gènes de la dépression" dans l'induction d'une dépression sévère, mais cette dépression peut être fiablement induite à volonté en soumettant simplement les animaux à un stress chronique plusieurs magnitudes inférieur à ce que la plupart des gens subissent quotidiennement. Pas étonnant que les taux de dépression et de suicide soient élevés et continuent d'augmenter ! De plus, l'étude ne propose pas seulement une solution relativement inoffensive sous la forme d'une administration de (progestérone bioidentique), mais elle défend également la progestérone en ce qui concerne la santé mentale. De nombreux médecins gynécologues et psychiatres soutiennent que la progestérone peut être un facteur causal de la dépression, surtout de la dépression post-partum, malgré des preuves irréfutables que les niveaux de progestérone chutent fortement après la grossesse. L'une des raisons invoquées pour les effets "dépressifs" de la progestérone est son opposition/antagonisme connu à l'œstrogène, et au cours de la dernière décennie environ, la médecine a tout fait pour diaboliser les soi-disant études WHI, qui ont prouvé sans aucun doute que la thérapie par œstrogènes est vraiment terrible pour la santé neurologique et mentale des femmes. Eh bien, espérons que les gens prendront au sérieux les résultats de l'étude ci-dessous et envisageront la progestérone comme une option avant d'accepter d'utiliser les abominations connues sous le nom de médicaments ISRS.

La dose équivalente humaine de progestérone était d'environ 1 mg/kg par jour et le traitement a été administré pendant 2 semaines, environ 4 semaines après le début du protocole de stress chronique, les animaux étaient déjà cliniquement déprimés. La dose plus élevée équivalente humaine (2 mg/kg par jour) n'a pas produit d'avantage supplémentaire, tandis que les doses plus faibles (<1 mg/kg) étaient moins efficaces, suggérant ainsi des effets partiellement dépendants de la dose. Il est important de noter que la progestérone a inversé non seulement divers comportements et caractéristiques cognitives de la dépression, mais aussi l'anhedonie. Cette dernière est un symptôme de la dépression notoriously difficile à traiter et la plupart des ISRS sont inefficaces à cet égard. En parlant des ISRS, l'étude suggère que l'effet antidépresseur que les médicaments ISRS peuvent avoir est dû à la réduction des biomarqueurs inflammatoires tels que TNF-a, et non à l'augmentation des niveaux de sérotonine extracellulaire. En corroboration, le stress chronique (tel qu'utilisé dans cette étude ou autrement) augmente également fortement l'inflammation dans le système nerveux et c'est cette inflammation qui semble causer la dépression. L'effet antidépresseur proposé de la progestérone était dû à la réduction de ladite inflammation dans le système nerveux, mais aussi de manière systémique ! Bien que je sois d'accord avec ces hypothèses, mon avis est que la progestérone a quelques autres mécanismes d'action résultant en des effets antidépresseurs robustes. À savoir, la progestérone est un antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes (GR) et bloque les effets du cortisol en excès. Ce dernier est un facteur causal connu de la dépression. De plus, la progestérone inhibe l'enzyme 11b-HSD1 et active la 11b-HSD2, ce qui signifie qu'elle réduit également directement la synthèse du cortisol tout en favorisant l'inactivation du cortisol. En outre, la progestérone est un puissant agoniste du GABA et de tels agonistes ont déjà démontré des effets thérapeutiques dans la dépression. Enfin, la progestérone favorise la fonction thyroïdienne et donc le métabolisme systémique, et les substances pro-thyroïdiennes (surtout T3) ont également démontré être thérapeutiques dans la dépression.

https://doi.org/10.1016/j.bbr.2025.115879

« …La prévalence mondiale croissante de la dépression, exacerbée par les facteurs de stress psychosociaux modernes, souligne l'impératif d'élucider la pathophysiologie et de développer des thérapeutiques mécanistiquement nouvelles. Notre étude démontre que la progestérone atténue les phénotypes dépressifs induits par le stress chronique imprévisible léger (CUMS) par l'inhibition de l'inflammasome NLRP3, fournissant des informations critiques sur la neuroprotection médiée par les neurostéroïdes. Le paradigme CUMS utilisé dans cette étude recrée efficacement les caractéristiques fondamentales de la dépression humaine. Les adaptations comportementales progressives, de l'hyperéveil initial à la psychomotricité retardée et à l'anhedonie, reflètent les trajectoires cliniques de la dysrégulation émotionnelle induite par le stress chronique. Notamment, la perte de poids soutenue, la détérioration du pelage et la diminution de la résilience au stress observées chez les rats exposés au CUMS s'alignent avec les biomarqueurs établis des états de désespoir chez les rongeurs 2,23. » « …Notre utilisation de rats SD mâles a évité les confondants potentiels de la neuroprotection médiée par les œstrogènes 3, tandis que le protocole CUMS a empêché l'habituation au stress par une stimulation variable - une avancée méthodologique par rapport aux paradigmes à stress unique 19. Les déficits comportementaux post-CUMS, y compris la réduction de la préférence pour le saccharose et l'augmentation de l'immobilité dans le test de nage forcée, ont été inversés par la progestérone de manière dose-dépendante, cohérente avec ses effets neurostimulateurs documentés précédemment dans les modèles de dépression 18, confirmant ainsi son efficacité thérapeutique contre les endophénotypes pertinents pour la dépression. Sur le plan mécanistique, les effets antidépresseurs de la progestérone corrèlent avec la suppression de l'inflammasome NLRP3. L'inversion de l'anhedonie (SPT) et du désespoir (immobilité FST) par la progestérone corrèle avec une réduction de l'activation de NLRP3, suggérant que la mitigation de la neuroinflammation sous-tend la récupération comportementale. La régulation positive de NLRP3, de la pro-caspase-1 et de la caspase-1 clivée induite par le CUMS dans les tissus préfrontaux et hippocampiques - régions clés régulant l'émotion - confirme l'activation de l'inflammasome induite par le stress comme un hub neuropathologique 24,32. L'administration de progestérone a normalisé ces changements moléculaires et a réduit les taux sériques d'IL-1β et de TNF-α, indiquant des effets anti-inflammatoires systémiques. Cette modulation centrale-périphérique duale s'aligne avec la capacité établie de la progestérone à : (1) supprimer l'activation gliale en inhibant la signalisation NF-κB/NLRP3 dans les astrocytes 12,13 ; (2) améliorer le tonus GABAergique via la potentialisation des récepteurs GABAA médiée par l'alloprégnanolone 8, qui contrebalance la neuroexcitation induite par le stress ; (3) préserver la neuroplasticité par la stabilisation des épines dendritiques et la mitigation du stress oxydatif 7,27. Notamment, l'inhibition par la progestérone de l'activation de la caspase-1 empêche la maturation de l'IL-1β/IL-18 - un nœud critique reliant la neuroinflammation à la symptomatologie dépressive 17,25. La spécificité préfrontale-hippocampique observée de la réduction de la pro-caspase-1 peut refléter des variations régionales de la réactivité microgliale, justifiant une caractérisation transcriptomique à cellule unique à l'avenir. Nos résultats étendent les preuves antérieures de la neuroprotection de la progestérone dans l'ischémie et la neurodégénérescence 4 aux troubles de l'humeur liés au stress. Les effets dose-dépendants reflètent les observations cliniques où les dérivés de la progestérone corrèlent avec de meilleurs résultats neurocognitifs 16. De plus, les mécanismes anti-inflammatoires partagés entre la progestérone et les ISRS - notamment la suppression du TNF-α 29 - suggèrent des synergies potentielles pour la dépression résistante au traitement. »