Le cortisol stimule sa propre synthèse (périphérique), favorise l'obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires

Les glucocorticoïdes (GC) synthétiques/bioidentiques sont peut-être les stéroïdes les plus utilisés cliniquement. De plus, l'axe HPA, aboutissant à la production de cortisol, est l'un des mécanismes les plus étudiés en ce qui concerne de nombreuses maladies chroniques, y compris l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires (MCV), les troubles mentaux, les maladies neurodégénératives, etc. Il est bien connu que le cortisol, comme plusieurs autres hormones terminales (par exemple, T4, T3, testostérone, aldostérone, etc.), possède un mécanisme de rétroaction négative au niveau central. En d'autres termes, le cortisol est soumis à une autorégulation robuste et, de ce fait, la médecine affirme que le cortisol endogène est peu susceptible d'être un facteur causal dans les maladies, sauf dans les cas où ce mécanisme de rétroaction négative est défaillant (par exemple, syndrome ou maladie de Cushing, résistance aux glucocorticoïdes, etc). Ce mécanisme de rétroaction négative est l'un des principaux arguments que la médecine conventionnelle utilise pour nier un rôle causal du cortisol dans des conditions présentant un phénotype hyperglucocorticoïde évident – obésité, résistance à l'insuline, diabète, hypothyroïdie, etc. En effet, les tests sanguins effectués sur des personnes atteintes de ces maladies montrent rarement des taux de cortisol significativement élevés. Cependant, toutes ces conditions sont des « conditions périphériques », donc bien que le mécanisme central de rétroaction négative du cortisol puisse être intact et fonctionner, cela n'explique pas grand-chose en ce qui concerne ce qui se passe dans les organes et les tissus. Tout comme l'œstrogène, il est tout à fait possible qu'il puisse y avoir un excès de GC dans ces tissus qui ne se reflète pas dans les taux sanguins, puisque les GC peuvent être synthétisés localement/périphériquement dans les tissus, tandis que les taux sanguins de GC représentent principalement la fonction surrénalienne. Les études ci-dessous montrent qu'il existe non seulement précisément un tel excès périphérique de GC, mais que le cortisol stimule sa propre synthèse périphérique en augmentant l'expression de l'enzyme limitante pour la synthèse du cortisol connue sous le nom de 11bêta-HSD1 – c'est-à-dire un cycle de rétroaction positive périphérique, en contraste avec le cycle de rétroaction négative central. C'est ce cycle de rétroaction positive qui semble apparemment conduire à la formation et à la progression de l'athérome (plaques), aboutissant finalement à des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux. C'est le même mécanisme de rétroaction positive qui semble apparemment conduire à l'obésité et au diabète. Il est à noter que dans les vaisseaux sanguins avec athérome, l'expression de la 11bêta-HSD1 est apparemment 2 à 10 fois plus élevée que dans les vaisseaux sains. Il en va probablement de même pour l'expression de cette enzyme dans les tissus des personnes atteintes de diabète et d'obésité. En d'autres termes, une personne obèse/diabétique peut avoir des taux périphériques de cortisol 2 à 10 fois plus élevés qu'une personne en bonne santé, et ces taux, s'ils étaient présents dans le sang, qualifieraient facilement cette personne pour un diagnostic de maladie ou de syndrome de Cushing. Ainsi, notre intuition semble une fois de plus correcte. À savoir, un simple regard sur toute personne âgée de plus de 50 ans révèle invariablement plusieurs symptômes d'excès de GC tels que l'obésité centrale, la sarcopénie, l'accumulation de graisse autour du cou/des épaules (une bosse), les poils du cou/gorge, la peau/les ongles atrophiés, etc. Par conséquent, des mesures doivent être prises pour traiter cet excès périphérique de GC, car il n'est en aucun cas bénin, mais une cause directe des maladies chroniques les plus courantes dans le monde « développé ». Le métabolite de l'aspirine, l'acide salicylique, est connu pour inhiber l'expression de la 11bêta-HSD1. La progestérone, la DHEA, la testostérone, la DHT et d'autres androgènes sont connus pour inhiber l'activité de la 11bêta-HSD1 et certains d'entre eux augmentent même l'activité de l'enzyme de désactivation du cortisol 11b-HSD2. La plupart de ces stéroïdes sont également des antagonistes du récepteur des glucocorticoïdes (GR), tout comme le puissant antagoniste synthétique du GR, le Mifépristone/RU486. Ainsi, un exemple de régime anti-cortisol décent et peu coûteux utilisant des substances en vente libre serait une combinaison d'aspirine et, par exemple, de prégnénolone.

https://doi.org/10.2337/diabetes.54.1.32

https://doi.org/10.1111/j.1472-8206.2012.01064.x

« …Les taux élevés de cortisol et d'aldostérone augmentent le risque cardiovasculaire, mais les rôles respectifs de chaque hormone au sein de la paroi artérielle restent controversés. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle la production de cortisol au sein de la paroi artérielle pourrait contribuer au remodelage athérosclérotique et agir par l'activation illicite du récepteur des minéralocorticoïdes (MR). Les études d'expression génique des composants du système corticoïde et des gènes marqueurs du processus athérosclérotique dans la plaque d'athérome carotidienne humaine et le tissu macroscopiquement intact (MIT) voisin ont été considérées avec les données cliniques et comparées aux stimulations pharmacologiques des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) humaines en phénotype contractile ou de stockage des lipides. Les composants de la production et de l'action des corticoïdes étaient présents et actifs au sein de la paroi carotidienne humaine et des VSMCs. La plaque d'athérome et les VSMCs de stockage des lipides exprimaient la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase-1 (11β-HSD1) à des niveaux deux à dix fois plus élevés que le MIT ou les VSMCs contractiles. L'expression de la 11β-HSD1 était stimulée par le cortisol et la cortisone, en particulier dans les VSMCs de stockage des lipides. Le niveau d'ARNm du MR était plus faible dans l'athérome et les VSMCs de stockage des lipides et était régulé à la baisse via le MR par la fludrocortisone et le cortisol. Le cortisol a régulé à la hausse les ARNm du collagène 1 et du MCP-1 via le récepteur des glucocorticoïdes (GRα), dans les deux phénotypes de VSMCs, tandis que la fludrocortisone stimulait l'expression du collagène 1 uniquement dans les VSMCs de stockage des lipides. Le niveau d'ARNm de GRα dans le MIT était plus élevé chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral antérieur et corrélé positivement avec l'ARNm du collagène 1 mais négativement avec la pression artérielle diastolique. La production locale de cortisol par la 11β-HSD1, et son action via un GRα pariétal élevé pourrait être pertinente dès la première étape du remodelage athérosclérotique et s'auto-amplifier avec la transdifférenciation des VSMCs au cours de la progression de l'athérome. »

https://doi.org/10.1152/ajpendo.00516.2007

« …Les preuves présentées dans cette revue indiquent que les perturbations de la stéroïdogenèse surrénalienne ont un impact important sur l'apport alimentaire, le métabolisme du glucose, le stockage des lipides et l'équilibre énergétique : 1) l'excès chronique de GC induit par le stress est associé à une augmentation de l'apport alimentaire et à une obésité abdominale/viscérale ; 2) l'augmentation de l'aldostérone favorise également l'adipogenèse et est responsable de l'hypertension ainsi que des risques concomitants de développer une athérosclérose et des maladies cardiovasculaires ; 3) les GC augmentent l'expression de la 11β-HSD1, amplifiant ainsi probablement la production locale de GC, notamment dans le tissu adipeux viscéral ; 4) l'augmentation globale des GC (systémique et/ou locale) conduit à une résistance à l'insuline, principalement au niveau du tissu adipeux, du foie et des muscles squelettiques ; 5) l'aldostérone et l'augmentation globale des GC sont associées à une hyperactivité du SRA, notamment au niveau du tissu adipeux, qui stimule davantage la production de GC et d'aldostérone. Une fois initiées, ces perturbations induisent ainsi une boucle de rétroaction positive qui contribue à maintenir tous ces systèmes en mode activé, comme une spirale sans fin : plus de GC au niveau systémique et/ou local conduit à plus de GC au niveau des adipocytes, ce qui conduit à plus de résistance à l'insuline, plus d'aldostérone et plus de production locale d'ANG II, etc. Chez l'homme, les perturbations de la production et du métabolisme des androgènes locaux, qui sont en partie fournies par des précurseurs surrénaliens, semblent également être impliquées de manière dépendante du sexe. Ainsi, la dysrégulation des activités stéroïdogéniques surrénaliennes, en interaction avec l'hyperactivité du complexe hypothalamo-hypophysaire et du SRA ainsi qu'une augmentation de la réactivation des GC et un métabolisme des androgènes altéré au niveau local, peuvent toutes être impliquées dans le développement de l'obésité et de la résistance à l'insuline, conduisant ainsi à des pathologies associées au syndrome métabolique telles que le diabète de type 2, l'hypertension, la dyslipidémie et les maladies cardiovasculaires (Fig. 4). »