Mitochondries endommagées et endotoxine (LPS) entraînent une inflammation chronique

L'inflammation chronique de faible intensité a désormais été reconnue comme la cause principale de plusieurs maladies dégénératives chroniques, notamment les maladies cardiovasculaires (MCV), le diabète, le cancer, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, etc. La médecine conventionnelle affirme que la cause de cette réaction inflammatoire chronique de faible intensité est inconnue, malgré le rôle bien connu que jouent les AGPI en tant que précurseurs des médiateurs inflammatoires les plus importants (prostaglandines et leucotriènes). L'étude ci-dessous ajoute désormais le stress chronique et les dommages mitochondriaux qu'il provoque, comme un facteur majeur de la réaction inflammatoire chronique. Cependant, tandis que l'article de presse populaire n'en fait aucune mention, l'étude réelle démontre que la cascade inflammatoire commence avec l'endotoxine (LPS) et implique une augmentation de la captation de choline par les cellules. Bloquer les effets de l'endotoxine (via TLR4) ou la captation de choline a abrogé la réponse/cascade inflammatoire. Une autre approche possible est l'administration de lithium ou de sodium, tous deux pouvant déclencher la mitophagie dans les mitochondries affaiblies/endommagées.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398558

Cependant, étant donné que le lithium et le sodium sont tous deux critiqués par les grandes entreprises pharmaceutiques et les agences de régulation comme la FDA, il est peu probable que l'une de ces interventions peu coûteuses et sûres fasse un jour partie de l'approche médicale conventionnelle.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413119301391?via%3Dihub

“…La choline est un nutriment de type vitamine qui est capté via des transporteurs spécifiques et métabolisé par la choline kinase, qui la convertit en phosphocholine nécessaire pour la synthèse de novo de phosphatidylcholine (PC), le principal phospholipide des membranes cellulaires. Nous avons découvert que l'activation du récepteur de type Toll (TLR) améliore la captation de choline par les macrophages et les microglies via l'induction du transporteur de choline CTL1. L'inhibition de l'expression de CTL1 ou de la phosphorylation de la choline a atténué l'activation de l'inflammasome NLRP3 et la production d'IL-1β et d'IL-18 dans les macrophages stimulés. Sur le plan mécanistique, la réduction de la captation de choline a altéré le profil lipidique mitochondrial, atténué la synthèse d'ATP mitochondrial et activé le capteur d'énergie protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). En potentialisant le recrutement mitochondrial de DRP1, l'AMPK stimule la mitophagie, qui contribue à la terminaison de l'activation de l'inflammasome NLRP3. En conséquence, les inhibiteurs de la choline kinase ont amélioré les modèles aigus et chroniques d'inflammation dépendante de l'IL-1β.”

https://phys.org/news/2019-04-mice-mitochondria-alleviates-chronic-inflammatory.html

“…L'inflammation est une réponse physiologique équilibrée – le corps en a besoin pour éliminer les organismes invasifs et les irritants étrangers, mais une inflammation excessive peut nuire aux cellules saines, contribuant au vieillissement et aux maladies chroniques. Pour aider à surveiller l'inflammation, les cellules immunitaires utilisent une machine moléculaire appelée inflammasome NLRP3. NLRP3 est inactif dans une cellule saine, mais est activé lorsque les mitochondries (organites générateurs d'énergie) de la cellule sont endommagées par le stress ou l'exposition à des toxines bactériennes. Cependant, lorsque l'inflammasome NLRP3 reste bloqué en position “on”, il peut contribuer à un certain nombre de maladies inflammatoires chroniques, notamment la goutte, l'arthrose, la stéatose hépatique et les maladies d'Alzheimer et de Parkinson.”

“…Dans une étude publiée en 2018 dans Nature, l'équipe de Karin avait montré que les mitochondries endommagées activent l'inflammasome NLRP3. Les chercheurs ont également découvert que l'inflammasome NLRP3 est désactivé lorsque les mitochondries sont éliminées par le processus de recyclage des déchets internes de la cellule, appelé mitophagie. Après cela, nous nous sommes demandé si nous pouvions réduire l'excès d'inflammation nocive en induisant intentionnellement la mitophagie, ce qui éliminerait les mitochondries endommagées et inhiberait ainsi préventivement l'activation de l'inflammasome NLRP3,” a déclaré Karin. “Mais à l'époque, nous n'avions pas une bonne méthode pour induire la mitophagie.” Plus récemment, Sanchez-Lopez étudiait comment les macrophages régulent leur captation de choline, un nutriment essentiel pour le métabolisme, lorsqu'elle a découvert quelque chose qui peut initier la mitophagie : un inhibiteur de l'enzyme choline kinase (ChoK). Avec ChoK inhibée, la choline n'est plus incorporée dans les membranes mitochondriales. En conséquence, les cellules perçoivent les mitochondries comme endommagées et les éliminent par mitophagie. “Le plus important, en éliminant les mitochondries endommagées mitochondries avec des inhibiteurs de ChoK, nous avons finalement pu inhiber l'activation de l'inflammasome NLRP3,” a déclaré Karin. Pour tester leur nouvelle capacité à contrôler l'inflammasome NLRP3 dans un système vivant, les chercheurs se sont tournés vers des souris. Ils ont découvert que le traitement par des inhibiteurs de ChoK a empêché l'inflammation aiguë causée par l'acide urique (dont l'accumulation déclenche les poussées de goutte) et une toxine bactérienne. Selon plusieurs mesures, le traitement par inhibiteurs de ChoK a également inversé l'inflammation chronique associée à une maladie génétique appelée syndrome de Muckle-Well, qui est causée par des mutations dans les gènes NLRP3. L'une de ces mesures est la taille de la rate – plus la rate est grande, plus l'inflammation est importante. Les rates des souris atteintes du syndrome de Muckle-Well sont en moyenne deux fois plus grosses que celles des souris normales, mais leur taille de rate s'est normalisée après le traitement par inhibiteurs de ChoK.”

https://medicalxpress.com/news/2016-02-molecular-excessive-inflammation.html

“…Cependant, les particules étrangères n'agissent pas directement sur l'inflammasome NLRP3. Au lieu de cela, l'équipe de Karin a découvert que les particules étrangères endommagent les mitochondries des macrophages – la “centrale énergétique” de la cellule. En retour, les mitochondries endommagées libèrent des signaux qui activent l'inflammasome NLRP3 et le maintiennent en production d'IL-1bêta. C'est une bonne chose si votre corps a besoin d'éliminer les particules ou les microbes envahisseurs, mais la production continue d'IL-1bêta est très dangereuse – elle peut facilement entraîner une réaction en chaîne inflammatoire qui conduit à une défaillance multi-organes, un choc septique et la mort. Le corps a besoin d'une façon de désactiver la production d'IL-1bêta par les inflammasomes NLRP3. Pour ce faire, l'équipe de Karin a découvert que les macrophages répondant aux microbes et irritants étrangers augmentent également la production de p62. Cette protéine recouvre les mitochondries endommagées qui libèrent des signaux activant l'inflammasome et garantit qu'elles sont éliminées. Une fois ces mitochondries endommagées éliminées, l'inflammasome NLRP3 est désactivé et la production d'IL-1bêta est arrêtée. Nous soupçonnons depuis un certain temps que les dommages aux mitochondries causés par des facteurs génétiques ou environnementaux sont la cause profonde de nombreuses maladies liées à l'âge, toutes associées à une inflammation chronique de faible intensité, a déclaré Zhong. Par conséquent, p62 – et son rôle dans l'élimination des mitochondries endommagées – pourrait fournir une nouvelle cible pour prévenir de telles maladies. En effet, nous savons déjà qu'une autre protéine qui collabore avec p62 pour éliminer les mitochondries endommagées est Parkin, qui joue un rôle dans une forme rare de la maladie de Parkinson.”