L'endotoxine a un effet G.E.L.D.I.N.G, provoque l'obésité et l'hypogonadisme

Une étude très intéressante proposant que le déclin de la fonction gonadique observé chez les hommes obèses/diabétiques est dû à des niveaux chroniquement élevés d'endotoxine chez ces personnes. L'étude appelle ce phénomène (G)ut (E)ndotoxine (L)eading to a (D)ecline (I)n (G)onadal function (GELDING) en raison des similitudes remarquables dans les phénotypes causés par la castration et l'endotoxémie chronique. Bien que l'étude ne discute du phénomène GELDING qu'en référence aux hommes, elle mentionne qu'il existe des preuves que le même phénomène se produit également chez les femmes. En effet, les femmes se sont avérées tout aussi vulnérables à l'obésité et aux déséquilibres hormonaux induits par l'endotoxine que les hommes, même si leurs gonades (ovaires) produisent principalement de la progestérone (P4) plutôt que de la T (bien que la T soit également produite par les femmes). L'étude attribue également la responsabilité de l'endotoxémie chronique directement à la graisse. Comme les auteurs l'expliquent clairement, un régime riche en graisses entraîne une dégradation de la barrière intestinale, une inflammation et une « amélioration » de l'absorption de l'endotoxine par la formation de chylomicrons. La combinaison de tous ces mécanismes a des effets inhibiteurs puissants à la fois sur l'hypophyse et les gonades, entraînant souvent des niveaux circulants d'androgènes (ou de progestérone chez les femmes) suffisamment bas pour imiter la castration.

Les solutions proposées par l'étude sont assez en ligne avec le dogme médical officiel, c'est-à-dire inverser l'obésité et compléter avec des probiotiques. Cependant, compte tenu des références de l'étude elle-même à l'efficacité remarquable des antibiotiques, je pense que des antibiotiques à faible dose pris 2-3 fois par semaine seraient beaucoup plus appropriés pour les cas graves. D'autres mesures incluent la consommation de fibres insolubles, de graisses saturées (surtout MCT en raison de ses effets antibactériens), du charbon, etc. Il existe déjà des preuves à l'appui de ces mesures en vente libre à partir d'une autre étude que j'ai publiée récemment.

La supplémentation en (longues chaînes) graisses saturées protège le foie de l'alcool

Bien que l'étude ci-dessus ait été axée sur les effets protecteurs des AGS sur le foie, elle explique en détail que les effets protecteurs des AGS sont dus à la restauration de la barrière intestinale ainsi qu'à la réduction de la charge en endotoxine. Ainsi, leur effet est vraiment une antagonisme systémique de l'endotoxine, et non lié à une condition spécifique. Sur une note plus pratique, une cuillère à soupe d'huile de coco (MCT) à chaque repas, ou l'utilisation de plus de graisses saturées pour la cuisson (beurre, suif de bœuf, beurre de cacao, etc.) devrait suffire pour reproduire la conception de l'étude ci-dessus. En outre, d'autres études publiées sur ce blog suggèrent que l'administration d'androgènes et/ou de progestérone peut également avoir des effets thérapeutiques directs. Les androgènes tels que la DHT peuvent inhiber les réactions inflammatoires provenant de l'endotoxine et même bloquer l'activation de TLR4. La progestérone (et les stéroïdes pregnane apparentés), en revanche, peuvent se lier et désactiver directement l'endotoxine.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16317058

La progestérone peut se lier et désactiver directement l'endotoxine (LPS)

De plus, il existe des preuves que l'hypogonadisme aggrave encore la perméabilité intestinale et l'inflammation, et dans de telles conditions, même une flore intestinale "normale" / "bénigne" peut devenir assez pro-inflammatoire et nuire à la santé systémique. Je mets "normale" et "bénigne" entre guillemets en référence à mon post d'il y a environ un an, indiquant qu'il n'y a vraiment pas de telle chose qu'une flore intestinale "bénigne" ou "bénéfique" à condition que les espèces bactériennes qui la composent soient capables de produire de l'endotoxine.

https://www.jci.org/articles/view/87430 (voir légende sous Fig. 1)

Ainsi, les pathologies de l'endotoxémie et de l'hypogonadisme semblent former une boucle de rétroaction positive et ce cycle vicieux peut généralement être rompu en abordant l'un des deux points de terminaison - l'endotoxémie ou l'hypogonadisme. Compte tenu du fait que la progestérone peut se lier/désactiver directement l'endotoxine, que les androgènes inversent l'hypogonadisme, et que les deux types de stéroïdes bloquent les effets inflammatoires de l'endotoxine, il semble assez naturel d'utiliser une combinaison de ces stéroïdes pour des résultats synergiques. Si des androgènes sont utilisés, je pense qu'il serait plus sûr d'utiliser des types non aromatisables tels que la DHT ou ses dérivés tels que la drostanolone, le Proviron, la Stenbolone, etc. Les androgènes aromatisables se convertissent facilement en œstrogènes dans un environnement riche en endotoxine. Les œstrogènes sont un inducteur connu de la perméabilité intestinale ainsi qu'un inducteur des voies inflammatoires, donc l'utilisation d'un androgène aromatisable tel que la T peut aggraver la situation. En combinaison avec la progestérone, l'utilisation de T est probablement moins dangereuse que de l'utiliser seule en raison des propriétés inhibitrices de l'aromatase de la progestérone. Cependant, si des options plus sûres (comme la famille des stéroïdes DHT) sont disponibles, je pense qu'il n'y a aucune raison de prendre le risque avec les stéroïdes aromatisables.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31689143

« …Les niveaux de DHT dans le sérum n'ont pas différé entre les groupes, mais les niveaux de DHT dans le foie et les vésicules séminales étaient augmentés chez les souris GF (sans germes, sans endotoxine) par rapport aux souris CONV-R (figure 8a). Les niveaux de T dans le sérum n'ont pas différé entre les groupes et les niveaux de T dans le foie étaient augmentés chez les GF par rapport aux souris CONV-R (figure 8b) tandis que les valeurs d'A-dione n'ont pas différé entre les groupes dans le sérum ou les tissus extra-intestinaux évalués (figure 8c). Les mâles GF avaient des testicules plus gros que les mâles CONV-R (tableau 4). »

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5899218/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4918028/

« …La clé centrale de la théorie GELDING de l'hypogonadisme masculin est que l'activation du système immunitaire par un déclencheur lié à l'obésité est alors capable d'altérer la fonction testiculaire. Plusieurs grandes études épidémiologiques ont déjà rapporté une association entre l'obésité masculine, les marqueurs de l'inflammation tels que la CRP et le nombre de globules blancs (WCC), et une réduction de la testostérone sérique [25–28]. Comme la testostérone est connue pour être immuno-suppressive [29, 30], cette association entre l'inflammation liée à l'obésité et des niveaux plus faibles de testostérone sérique a précédemment été suggérée comme étant causée par une réduction de l'action immuno-suppressive de la testostérone [26]. Cependant, les études observationnelles sont incapables de prouver la cause et l'effet, ni la direction mécanique de telles associations. Par conséquent, nous soutenons que la réduction de l'effet immuno-suppresseur de la testostérone n'est pas la cause sous-jacente de l'augmentation de l'inflammation observée chez les hommes obèses, mais plutôt l'inverse. Plus précisément, l'obésité déclenche une réponse inflammatoire qui, à son tour, altère la fonction testiculaire, et que cela entraîne à la fois une réduction de la production de testostérone et une altération de la spermatogenèse. »

« …L'obésité, et un régime riche en graisses ou en calories typiquement consommé par les personnes obèses, a été rapporté comme causant une dégradation de la fonction normale de la barrière muqueuse, entraînant le passage de bactéries intestinales dans la circulation systémique, initiant un état chronique d'inflammation [34, 35]. Les bactéries à Gram négatif, qui représentent 70 % de la charge bactérienne totale dans l'intestin humain [36], contiennent un puissant stimulateur immunitaire dans leur paroi cellulaire appelé lipopolysaccharide (LPS) ou endotoxine. Des expériences animales et des études observationnelles humaines ont montré que la consommation de régimes contenant soit des graisses élevées soit un nombre élevé de calories entraîne des changements significatifs dans les populations bactériennes intestinales et des augmentations des niveaux circulants d'endotoxine plasmatique [37, 38], impliquant une dégradation de l'intégrité de la paroi muqueuse intestinale et le passage de bactéries à Gram négatif dans la circulation systémique. Intéressamment, l'ampleur de cette « endotoxémie métabolique » est rapportée comme étant plus prononcée chez les souris placées sous un régime riche en graisses qu'un régime isocalorique riche en glucides, suggérant que les graisses alimentaires sont plus efficaces pour transporter l'endotoxine bactérienne de la lumière intestinale dans la circulation, possiblement médiée par le transfert d'endotoxine à travers la paroi intestinale dans les chylomicrons chargés de lipides [34, 38]. De plus, un régime riche en graisses est rapporté comme altérant défavorablement la composition microbienne intestinale, entraînant une augmentation de la perméabilité intestinale due à des protéines de jonction serrée désordonnées (zonuline, occludine) [39], et une réduction de la barrière muqueuse colonique [40]. Confirmant l'importance du microbiote intestinal dans la facilitation de l'endotoxémie, l'administration d'antibiotiques à des souris obèses ou la modification de leur microbiote intestinal avec des fibres prébiotiques, ont toutes deux été rapportées comme entraînant une diminution des niveaux d'endotoxine plasmatique circulants [39, 41, 42]. »

« …Des études transversales chez l'homme ont également rapporté une augmentation des niveaux circulants d'endotoxine [38, 43, 44], ou des marqueurs indirects de l'exposition à l'endotoxine (LBP) [45, 46], chez les individus obèses. L'obésité a également été associée à des changements dans le microbiote intestinal humain, plusieurs chercheurs rapportant maintenant une réduction du genre bénéfique bifidobacterium dans les échantillons fécaux d'individus obèses [47, 48]. Puisque bifidobacterium sont connus pour métaboliser les fibres alimentaires, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC) qui « nourrissent » la muqueuse intestinale de l'hôte, et améliorent la production de mucus et maintiennent la fonction de barrière des jonctions serrées [49], il est probable que toute réduction du nombre de bifidobacterium due à l'obésité entraîne une dégradation de la fonction de barrière intestinale et une endotoxémie. De plus, les hommes obèses ont également été montrés comme ayant une réponse postprandiale à l'endotoxémie et à l'inflammation (IL-6) plus marquée à un repas standard contenant 40 g de graisse que leurs homologues maigres appariés en âge [34, 50]. Ainsi, nous proposons que les changements dans le microbiote intestinal causés par l'obésité, et le régime alimentaire associé « pauvre », entraînent une dégradation de la fonction de barrière muqueuse de l'intestin (appelé « intestin perméable »), et que cela entraîne le passage de bactéries à Gram négatif dans la circulation (endotoxémie métabolique) qui déclenche un état chronique d'inflammation qui altère la fonction testiculaire. »

« …Cependant, des études chez les femmes ont confirmé une association entre l'endotoxémie et une réduction de la capacité des ovaires à produire l'hormone stéroïdienne sexuelle féminine progestérone [46]. De plus, il existe des preuves animales abondantes suggérant que l'endotoxine (LPS) a la capacité d'altérer la fonction testiculaire. Premièrement, l'administration expérimentale de LPS à des rats, des moutons, du bétail et des primates non humains a été montrée pour diminuer la fréquence et l'amplitude des pulsations de LH en supprimant à la fois la fonction hypothalamique et hypophysaire antérieure [51], réduisant ainsi l'impulsion hypophysaire pour les cellules de Leydig de produire de la testostérone. Deuxièmement, des études animales ont également confirmé que les cellules de Leydig expriment le TLR4 pour l'endotoxine [52], et que l'administration expérimentale de LPS inhibe directement la production de testostérone par les cellules de Leydig [52–57]. L'inhibition directe de la production d'androgènes par l'endotoxine est très probablement médiée par une réduction de l'expression de la protéine régulatrice aiguë de la stéroïdogenèse (StAR) dans les cellules de Leydig [58], une protéine qui joue un rôle clé dans le transfert initial du cholestérol dans les mitochondries où il est plus tard converti en testostérone. »

« …Le statut d'activation des macrophages testiculaires est également susceptible de jouer un rôle dans la production de testostérone. Les cellules de Leydig et les macrophages sont normalement en contact physique étroit dans l'interstitium testiculaire, et dans des conditions normales, ces macrophages jouent un rôle clé dans le développement des cellules de Leydig car ils fournissent des facteurs essentiels de croissance et de différenciation [58]. Cependant, dans des conditions immuno-stimulantes, comme celles qui se produisent avec l'endotoxémie métabolique, les macrophages produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1 et le TNFα, ainsi que des espèces réactives de l'oxygène (ERO), toutes connues pour réduire la production d'hormones stéroïdiennes par les cellules de Leydig adjacentes [55, 57, 58]. De plus, les cellules de Leydig elles-mêmes ont été rapportées comme produisant des cytokines inflammatoires (IL-1β, TNFα et IL-6) lorsqu'elles sont exposées au LPS [52], ce qui entraînerait une amplification supplémentaire de l'état d'activation des macrophages voisins. Intéressamment, l'atténuation de l'inflammation en utilisant une thérapie par anticorps bloquant le TNFα a été montrée pour normaliser les niveaux de testostérone sérique chez les patients atteints de spondylarthrite [59], soulignant le rôle potentiel de l'inflammation dans la diminution de la production de testostérone. »

« …L'endotoxémie liée à l'obésité est susceptible d'altérer la production et la fonction des spermatozoïdes, à la fois directement et indirectement. Premièrement, des niveaux intra-testiculaires élevés de testostérone sont nécessaires pour une production normale de spermatozoïdes. Des niveaux inadéquats de testostérone perturbent la fonction des cellules de Sertoli, entraînant la rétention et la phagocytose des spermatides matures [60] et une fonction épididymaire altérée, réduisant potentiellement le nombre et la qualité des spermatozoïdes. Deuxièmement, les spermatozoïdes humains ont été rapportés comme exprimant à la fois le TLR4 [61] et le co-récepteur CD14 pour le LPS [62], ainsi que répondant directement à l'exposition au LPS en augmentant leur production d'IL-6 [63], initiant l'apoptose des spermatozoïdes et une diminution de la motilité des spermatozoïdes [61, 64–66]. De plus, comme le sperme est connu pour contenir à la fois du LPS et des leucocytes [61], il n'est pas surprenant que l'exposition à l'endotoxine augmente la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) des leucocytes séminales et entraîne des dommages oxydatifs aux spermatozoïdes [67, 68]. La néoptérine du plasma séminal, un marqueur du statut d'activation des macrophages, a été rapportée comme étant augmentée chez les hommes obèses [69], la néoptérine du plasma séminal étant également corrélée positivement avec le stress oxydatif des spermatozoïdes, les dommages à l'ADN et l'apoptose [69]. Cette découverte, ainsi que les publications précédentes liant la production altérée de spermatozoïdes à une augmentation de la densité des macrophages testiculaires [70, 71], soutiennent tous le concept qu'un déclencheur d'inflammation tel que l'endotoxémie métabolique a le potentiel d'altérer la spermatogenèse et la fonction des spermatozoïdes. »

« …Premièrement, l'obésité et un régime riche en graisses ont tous deux été concluants liés à des changements dans le microbiote intestinal, une perméabilité intestinale accrue et la fuite résultante d'endotoxine bactérienne de la lumière intestinale dans la circulation systémique (endotoxémie métabolique) [38, 43–46]. Deuxièmement, des études animales ont clairement montré que l'exposition à l'endotoxine entraîne effectivement une réduction de la production de testostérone, à la fois indirectement (drive LH hypophysaire altéré), et par inhibition directe de la fonction des cellules de Leydig [51–57]. Bien que des études similaires n'aient pas encore été menées chez l'homme, il a été rapporté que les niveaux de testostérone sérique chutent pendant les périodes d'exposition infectieuse à l'endotoxine [86], comme anticipé par la théorie GELDING. De plus, de multiples grandes études observationnelles ont maintenant lié des niveaux accrus d'inflammation (CRP et WCC élevés) à une testostérone sérique plus faible [25–28]. »

« …La théorie GELDING est entièrement nouvelle en ce qu'elle fournit pour la première fois une piste sur ce qui pourrait initier l'inflammation et altérer la fonction testiculaire chez les hommes obèses - l'endotoxine d'origine intestinale. Si elle est prouvée correcte, la théorie GELDING ouvre un tout nouveau champ de traitement de l'homme hypogonadique par la modification de son microbiote intestinal et de la perméabilité intestinale. Par exemple, l'hypogonadisme lié à l'obésité devient plus courant avec l'âge, causant une altération physique et psychologique significative. Cependant, la modification du microbiote intestinal en utilisant des probiotiques a déjà été rapportée pour inverser cet hypogonadisme lié à l'âge chez les rongeurs [112], ouvrant ainsi un potentiel thérapeutique excitant pour les hommes plus âgés. »