Épilepsie/crises causées par un déficit énergétique entraînant une surcharge en calcium

Une autre étude démontrant qu'une maladie chronique, "incurable" d'origine inconnue, est non seulement traitable, mais que sa cause principale est énergétique/métabolique et liée à un métabolisme du glucose altéré. Plus précisément, l'étude a démontré qu'un transport altéré du pyruvate dans les mitochondries est suffisant pour à la fois provoquer une nouvelle activité de crise chez des organismes par ailleurs sains, ainsi qu'aggraver, voire rendre mortelles, les crises chez des organismes présentant déjà un trouble convulsif. Une autre découverte majeure a été que le métabolisme du glucose altéré par la disponibilité du pyruvate avait un effet sur le métabolisme du calcium – c'est-à-dire confirmant les commentaires de Peat selon lesquels la "capacité à se détendre" (dans ce cas, séquestrer le calcium à l'intérieur des mitochondries) dépend du flux d'énergie/électrons à travers la voie OXPHOS. En d'autres termes, de manière quelque peu paradoxale, être dans un état de faible énergie met le cerveau dans un état d'hyperexcitabilité chronique par surcharge en calcium neuronal libre. Les auteurs spéculent que les effets anti-crise bien connus des régimes cétogènes fonctionnent par le même mécanisme – améliorant la fonction mitochondriale, ce qui aide à séquestrer le calcium à l'intérieur des mitochondries.

http://dx.doi.org/10.7554/eLife.72595

https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220324104443.htm

« Le laboratoire de Jean-Claude Martinou, professeur au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences, s'intéresse au fonctionnement des mitochondries. Son groupe avait déjà découvert le transporteur universel qui permet au pyruvate, un produit du catabolisme du glucose, de pénétrer dans les mitochondries. Il étudie maintenant le rôle du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) dans l'activité neuronale et si un défaut du transport du pyruvate dans les mitochondries pourrait être lié à certaines maladies neurologiques, notamment l'épilepsie ».

« Les biologistes ont administré un médicament pro-épileptique, capable d'induire des crises épileptiques, à des souris normales et à des souris dont les neurones corticaux étaient dépourvus de MPC. Chez les souris normales, l'injection d'une faible dose du médicament n'a pas provoqué de crises. En revanche, et contrairement à l'hypothèse initiale, chez les souris dépourvues de MPC, des crises très sévères, voire mortelles, sont survenues dès l'administration de faibles doses du médicament pro-épileptique. En analysant plus avant ce qui se passait dans ces neurones, les biologistes ont constaté que les neurones sans MPC présentaient des taux anormalement élevés de calcium, un élément crucial pour la bonne transmission des messages nerveux. « Le pyruvate importé dans les mitochondries ne joue pas seulement le rôle de carburant pour la cellule, mais il permet également aux mitochondries de séquestrer le calcium. Il s'avère que c'est cette deuxième fonction qui est impliquée dans le déclenchement des crises épileptiques. Comme il n'est plus piégé par les mitochondries, le calcium reste libre dans les neurones et sa concentration augmente, ce qui rend les neurones hyperexcitables », explique Carmen Sandi, professeure à l'EPFL et coauteure de l'étude ».

« Nous avons constaté que les souris déficientes en MPC nourries avec un régime cétogène ou traitées avec des corps cétoniques avaient des crises beaucoup moins sévères. Avec ce régime, les fonctions des mitochondries et des neurones sont restaurées, et le taux de calcium est normal », a déclaré Marine Laporte, chercheuse au Département de biologie moléculaire et cellulaire et co-première auteure de l'étude. Ce travail, financé par le Fonds national suisse de la recherche scientifique et la Fondation Kristian Gerhard Jebsen, aide à expliquer les crises épileptiques fréquemment observées chez les patients atteints de pathologies mitochondriales ainsi qu'à envisager un traitement à base de corps cétoniques, moins drastique que les régimes cétogènes. »