Le jeûne augmente l'œstrogène et le cortisol, décime la vitamine D, peut causer le diabète

Une étude vraiment intéressante, qui générera probablement plus que quelques e-mails haineux pour ma boîte de réception 🙂. Quoi qu'il en soit, comme le démontre l'étude, le jeûne atteint ces effets négatifs en raison des acides gras élevés agissant par l'intermédiaire de l'activateur PPAR PGC-1α, pour activer à la fois le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur des glucocorticoïdes (GR). Ainsi, outre les importantes conclusions sur la vitamine D, à mon avis, la principale conclusion de l'étude est que le jeûne augmente toujours à la fois la signalisation des œstrogènes et du cortisol, car le jeûne augmente toujours PGC-1α. En ce qui concerne l'inhibition de la vitamine D, la situation est tout aussi mauvaise. L'activation de l'ER et du GR n'a pas seulement inhibé la synthèse de la vitamine D, mais a également augmenté sa dégradation. Plus précisément, un jeûne de 12 heures a diminué la synthèse de la vitamine D d'environ 50 %, tandis qu'un jeûne de 24 heures a complètement bloqué la synthèse de la vitamine D ! Imaginez ce qui se passe pendant le régime de jeûne de plusieurs jours que tant de médecins de haut niveau et de gourous d'Internet recommandent de nos jours…

Étant donné que l'étude aborde tous ces changements dans le contexte du diabète, je pense qu'il est raisonnable d'affirmer que le jeûne peut imiter le diabète (et probablement le causer, lorsqu'il est pratiqué à long terme) et que le diabète est une condition endocrinienne entraînée par un taux élevé d'œstrogènes/cortisol et un faible taux de vitamine D. Bien que la plupart des médecins ne nieront certainement pas que le diabète de type I est une maladie endocrinienne, ils rechignent universellement à reconnaître la même chose pour le diabète de type II, et encore plus à l'idée que les œstrogènes/cortisol puissent être les causes directes des deux types de diabète. La bonne nouvelle est que la vitamine D est connue pour être un antagoniste du GR tout en inhibant également l'activation de l'ER et l'aromatase. Cela peut être l'une des raisons pour lesquelles la supplémentation en vitamine D a été montrée comme thérapeutique dans le diabète de type II et, si les résultats de l'étude ci-dessous sont corrects, elle pourrait également être utile dans le diabète de type I. En fait, l'histoire ne s'arrête pas au diabète. Les œstrogènes/cortisol en excès sont maintenant connus pour être impliqués dans pratiquement toutes les maladies chroniques, ce qui pourrait faire de la vitamine D l'un des facteurs de protection universels au même titre que l'aspirine, la progestérone et la thyroïde.

https://diabetes.diabetesjournals.org/content/68/5/918

« …Nous avons ensuite étudié les mécanismes de la répression de CYP2R1 et émis l'hypothèse que le coactivateur sensible à la nutrition PGC-1α serait impliqué dans ce processus puisque PGC-1α joue un rôle central dans la réponse au jeûne et dans le diabète non contrôlé (34). La surexpression de PGC-1α dans des hépatocytes primaires de souris avec PGC-1α-Ad a fortement et de manière dose-dépendante réprimé CYP2R1, résultant en une expression de seulement 11 % à MOI 1 par rapport au contrôle GFP-Ad (Fig. 2A). Pour explorer le mécanisme en détail, nous avons transduit des mutants PGC-1α dans des hépatocytes (Fig. supplémentaire 2A). Gaillard et al. (35) ont décrit des mutants PGC-1α sélectifs pour les interactions avec les récepteurs nucléaires ; le mutant PGC-1α-L2L3M est incapable de se lier à tout récepteur nucléaire, tandis que le mutant PGC-1α-2×9 interagit sélectivement avec les récepteurs nucléaires ERRα ou HNF-4α. Intéressamment, PGC-1α-2×9 a réprimé l'expression de CYP2R1 presque de la même manière que le WT (Fig. 2B), tandis que la mutation L2L3M a aboli la répression de CYP2R1 et a même entraîné une faible induction (Fig. 2B). Ces résultats indiquent qu'une interaction avec un récepteur nucléaire, très probablement ERRα, est indispensable pour la suppression de CYP2R1 médiée par PGC-1α. À l'appui de cette hypothèse, plusieurs gènes cibles de ERRα (35) ont été surexprimés par le WT et le mutant PGC-1α-2×9 (Fig. supplémentaire 2B–D). De plus, la majorité des gènes induits par le mutant PGC-1α-2×9 dépendent de ERRα (35). »

« …De plus, nous avons confirmé le rôle de ERRα en utilisant l'inverse agoniste de ERRα XCT790. En effet, 2 μmol/L de XCT790 a empêché la répression de CYP2R1 par PGC-1α (Fig. 2D) sans aucun effet sur l'expression de PGC-1α ou ERRα (Fig. supplémentaire 2G et H). L'analyse des données publiques de l'Encyclopedia of DNA Elements indique que PGC-1α et ERRα se lient à deux régions communes au sein du gène humain CYP2R1 dans les cellules HepG2 (31) (Fig. supplémentaire 2M). Nous avons effectué une analyse bioinformatique du promoteur du gène Cyp2r1 de souris avec le logiciel MatInspector et avons identifié un site de liaison potentiel de ERRα dans le promoteur proximal. Lorsque le constructeur -1.2 kb Cyp2r1-5′-luciférase a été transfecté dans des cellules HepG2 de carcinome hépatocellulaire humain et que les cellules ont été infectées avec PGC-1α-Ad, l'activité luciférase a été réprimée ; cependant, la mutation du site de liaison de ERRα en position -1,117 à -1,122 pb (par rapport au TSS) a aboli la réponse à PGC-1α (Fig. 2E). Intéressamment, ERRα-Ad n'a pas eu d'effet sur l'activité luciférase, indiquant un besoin crucial de PGC-1α (Fig. 2E). En résumé, ces données indiquent que ERRα joue un rôle nouveau et indispensable dans la répression de l'expression de CYP2R1 médiée par PGC-1α dans les hépatocytes de souris. »

« …Le GR activé par le cortisol est une autre voie clé contrôlant la réponse au jeûne dans le foie et est également activé dans le diabète (38). Pour étudier le rôle du GR dans la régulation de CYP2R1, nous avons traité des souris avec un agoniste du GR, la dexaméthasone, pendant 6 heures. Le traitement a diminué les niveaux d'ARNm de CYP2R1 hépatique de 49 % ainsi que les changements dans l'expression de plusieurs gènes cibles connus du GR, y compris ANGPTL8, NR1D1 et TAT (38,39), et a augmenté les niveaux de PGC-1α de 3,3 fois (Fig. 3A), suggérant l'implication du GR dans la régulation de CYP2R1 in vivo. Le GR est également un partenaire d'interaction connu pour PGC-1α (34). La protéine CYP2R1 a été diminuée de 26 % par un traitement à la dexaméthasone de 6 heures (Fig. 3B). De plus, l'analyse des données de microarray publiées (numéro d'accès GSE24256) (40) soutient l'effet de la dexaméthasone sur l'expression de CYP2R1 dans le foie de souris (Fig. supplémentaire 3A). »

« …Nous montrons maintenant que l'enzyme CYP2R1 peut également être réprimée fonctionnellement au niveau de la régulation génique. Un jeûne de 12 heures a supprimé la 25-hydroxylation microsomiale de la vitamine D dans le foie d'environ 50 %, et après un jeûne de 24 heures, nous n'avons pas pu détecter de formation de 25-OH-D. Ainsi, la première étape de bioactivation de la vitamine D est sous le contrôle strict de l'état nutritionnel. Bien que la privation alimentaire aiguë ait eu un effet fort sur l'activité de la vitamine D 25-hydroxylase, cela ne s'est pas reflété dans la concentration plasmatique de 25-OH-D, probablement en raison de la longue demi-vie de 25-OH-D (47). Il semble donc peu probable qu'un jeûne à court terme ait un effet significatif sur les fonctions de la vitamine D au niveau systémique. Cela soulève la question du but physiologique de la répression de CYP2R1 pendant le jeûne. Une explication probable est que le jeûne lance un ajustement physiologique en précaution pour une éventuelle pénurie alimentaire à plus long terme. Cela pourrait potentiellement être lié au rôle de la vitamine D dans l'homéostasie énergétique (1) et aurait pu être bénéfique sur le plan évolutif pendant les périodes de famine. Alternativement, le 25-OH-D pourrait avoir une fonction locale inconnue dans le foie. De plus, nous avons observé une induction de CYP24A1 dans le rein pendant le jeûne. Il s'agit d'un mécanisme qui limite le niveau de 1α,25-(OH)2-D et, par conséquent, l'activation de VDR (10). L'induction de CYP24A1 et la répression de CYP2R1 sont censées supprimer la signalisation de la vitamine D de manière synergique. »

« …PGC-1α est l'un des principaux facteurs moléculaires régulant la gluconéogenèse et d'autres voies métaboliques activées dans le foie diabétique (34,50). Nous montrons maintenant que PGC-1α, de manière dépendante de ERRα, réprime également la bioactivation de la vitamine D et, ainsi, établit la régulation du métabolisme de la vitamine D comme une nouvelle fonction métabolique sous le contrôle de PGC-1α. De plus, l'induction de CYP24A1 par le jeûne dans le rein a été démontrée comme étant sous le contrôle de PGC-1α-ERRα. Ainsi, la voie PGC-1α-ERRα semble jouer un rôle majeur dans l'interaction entre l'homéostasie énergétique et le métabolisme de la vitamine D. Intéressamment, une étude récente a montré que la déficience en Cyp2r1 chez le poisson-zèbre affectait le métabolisme des lipides par la fonction régulée par la vitamine D de PGC-1α (51). PGC-1α et le métabolisme de la vitamine D pourraient ainsi former une boucle de régulation. »

« …Bien que la voie PGC-1α-ERRα ait été trouvée comme un régulateur efficace de CYP2R1, le KO de PGC-1α n'a pas empêché la suppression de CYP2R1 pendant le jeûne. Cela indique que des mécanismes moléculaires supplémentaires jouent un rôle dans la régulation de CYP2R1 pendant le jeûne. L'activation de GR a été trouvée comme un deuxième mécanisme capable de supprimer CYP2R1. En effet, les niveaux de cortisol sont augmentés pendant le jeûne ainsi que dans le diabète (38). En utilisant l'inhibition pharmacologique de GR, nous avons pu partiellement prévenir la répression de CYP2R1 médiée par le jeûne, suggérant que GR est impliqué dans la répression de CYP2R1 par le jeûne. Cependant, nous ne pouvons exclure la possibilité que des mécanismes régulateurs supplémentaires médient la répression de CYP2R1 par le jeûne. Du point de vue de la thérapie médicamenteuse, la répression observée de CYP2R1 par le traitement pharmacologique aux glucocorticoïdes peut expliquer l'association observée entre l'utilisation de glucocorticoïdes et la carence en vitamine D (52). »

« …En résumé, nos résultats révèlent une nouvelle interaction entre l'homéostasie énergétique et la voie de la vitamine D, suggérant un besoin physiologique de suppression de la signalisation de la vitamine D pendant la privation nutritionnelle (Fig. 6). Cela peut être lié au rôle de la vitamine D dans le métabolisme énergétique (1,3). Dans l'ensemble, notre étude fournit un mécanisme qui peut expliquer les niveaux plus faibles de vitamine D chez les patients diabétiques… »