Oxydation des acides gras – lien entre toutes les maladies (surtout le cancer) et le stress et l'alimentation (jeûne / faible en glucides)

L'étude ci-dessous est peut-être l'une des revues les plus complètes publiées à ce jour, remettant en question le dogme médical selon lequel le cancer est une maladie génétique/mutationnelle. Comme l'explique habilement l'étude, les preuves, remontant aussi loin que les travaux originaux d'Otto Warburg sur cette maladie, sont écrasantes en faveur du fait que le cancer soit entièrement d'origine métabolique. Warburg a déclaré que les défauts métaboliques observés dans le cancer sont « irréversibles », mais cela ne signifie pas qu'ils sont d'origine génétique ! Au contraire – les preuves accumulées suggèrent fortement que toute mutation génétique observée dans les cellules « cancéreuses » est un effet secondaire et en aval de leur métabolisme dérégulé. Lorsque Warburg a dit que les changements métaboliques sont « irréversibles », il voulait apparemment dire cela dans un contexte strictement « fonctionnel » – c'est-à-dire irréversible tant que le facteur qui les provoque est encore présent. Retirez ce facteur et les cellules « cancéreuses » reviennent probablement à un comportement/métabolisme normal. Alors, quel est ce mystérieux prima causa du cancer, causant initialement son dérèglement fonctionnel (par exemple, l'effet Warburg) et ensuite ses changements structurels (mutations génétiques) ? Eh bien, comme le démontre de manière convaincante l'article, l'oxydation excessive des acides gras (FAO), également connue sous le nom de β-oxydation, par l'état réducteur (ratio mitochondrial NAD/NADH abaissé) qu'elle entraîne, est à la fois un facteur nécessaire et suffisant pour l'initiation, la croissance et la métastase du cancer. Ainsi, la FAO est probablement ce prima causa que la médecine recherche depuis plus d'un siècle. Inversement, l'inhibition de la FAO est probablement la voie la plus prometteuse pour véritablement guérir cette maladie, et probablement d'autres maladies métaboliques (toutes ?). En parlant d'autres maladies, comme le démontre l'étude, il ne semble pas y avoir de seuil critique spécifique au-delà duquel la FAO devient néfaste. Les effets pathologiques de la FAO sont essentiellement sur un spectre – plus elle est augmentée, plus l'état redox de la cellule devient réducteur, et plus son métabolisme devient dérégulé dans une tentative désespérée de permettre à la cellule de survivre dans cet environnement pseudo-hypoxique. Ainsi, les « graines » du développement du cancer peuvent être observées même dans des états que la médecine considère comme parfaitement normaux, voire souhaitables. À savoir, la privation de glucose (par le jeûne et/ou les régimes pauvres en glucides), le stress aigu/chronique (par exemple, l'exercice épuisant), ou même l'administration de médicaments « bénéfiques » tels que la metformine. Toute activité ou substance qui déplace le soi-disant Cycle de Randle en faveur de la FAO conduira probablement à une pathologie, et la gravité de cette pathologie peut varier d'une légère élévation de la glycémie, à une résistance à l'insuline, au diabète, et finalement aux maladies cardiovasculaires, aux maladies du foie, et même au cancer selon le degré auquel le Cycle de Randle a été déplacé en faveur de la FAO et pendant combien de temps cet état a persisté. D'ailleurs, l'un des inhibiteurs métaboliques les plus efficaces qui est consommé par les gens tous les jours est les AGPI. Ironiquement, comme l'explique l'étude, le processus initial de la FAO favorise en fait les AGPI comme substrat. Ainsi, les AGPI semblent avoir un rôle unique non seulement comme inhibiteur métabolique universellement consommé, mais aussi comme carburant préféré du cancer.

Si cette hypothèse est correcte, des interventions simples, peu coûteuses et largement disponibles pourraient véritablement guérir le cancer dans de nombreux/cas, ainsi que la plupart/toutes les autres maladies (en supposant qu'elles soient toutes d'origine métabolique). À savoir, l'aspirine, la quinine, le niacinamide, la thiamine, la progestérone, la prégnénolone, les androgènes, la vitamine D, le bicarbonate de soude, le bleu de méthylène, la vitamine K, les antibiotiques tétracyclines, les substances anti-sérotonine, etc., tous ont un rôle dans les thérapies (surtout pour le cancer) et leur combinaison est probablement encore plus efficace que l'utilisation de l'un d'entre eux seul. Pour les cancers très avancés ou hautement agressifs, des doses élevées de médicaments tels que Meldonium (Mildronate) peuvent être nécessaires pour restreindre suffisamment la FAO, et l'ajout d'aspirine serait hautement synergique, comme plusieurs études sur le Meldonium/aspirine pour les maladies cardiaques l'ont déjà démontré. Tout aussi important serait d'éviter les AGPI alimentaires (et d'autres inhibiteurs métaboliques tels que les légumes crus), de limiter le stress, et de pratiquer un exercice qui est principalement d'origine concentrique (vélo, natation, montée d'escaliers, sauts, etc.) et uniquement dans l'état dit « lié au glycogène » (c'est-à-dire uniquement jusqu'à ce que les réserves de glucose soient épuisées et que la personne doive s'arrêter et reconstituer les réserves de glycogène afin que la personne ne se retrouve pas dans un état où la FAO prend le dessus dans le cycle de Randle).

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2022/2339584/

« …L'aspect principal de ces études pionnières est l'augmentation des ratios mitochondriaux de NADH/NAD+, d'acétyl-CoA/CoA et d'ATP/ADP, ainsi que l'accumulation de citrate dans les mitochondries 70 (Figure 5). Actuellement, l'étude de l'antagonisme entre la mFAO et la glycolyse et l'accumulation d'acétyl-CoA provenant de l'oxydation des acides gras semble avoir été oubliée. Encore moins d'attention est accordée à l'augmentation du ratio NADH/NAD+ 83. L'augmentation de NADH n'a pas été expliquée et a également été oubliée. Le cycle de Krebs pourrait être inhibé par des concentrations élevées de NADH. Une grande quantité de NADH inhibe la PDH et les déshydrogénases du cycle de Krebs et diminue la combustion du pyruvate et du glucose 87. C'est une régulation normale lorsque la quantité d'ATP est à la limite supérieure dans la cellule, ce qui diminue la combustion du glucose. Cette régulation fonctionne-t-elle également pour la mFAO afin de diminuer la combustion des acides gras ? La réponse semble être positive, étant donné que le cycle de Krebs peut être inhibé par des concentrations élevées de NADH.

« …Cependant, la mFAO se compose de deux parties – la β-oxydation et le cycle de Krebs. L'ATP n'applique pas la même force à la β-oxydation, qui précède le cycle de Krebs. Nous sommes habitués à accepter que, au repos, le métabolisme énergétique s'auto-régule selon le principe de rétroaction et que le ratio NADH/NAD+ dans les mitochondries peut varier en fonction de l'utilisation de l'ATP. Sahlin et Katz ont rapporté que le NADH mitochondrial dans les muscles squelettiques au repos est compris entre 36 % et 60 %, tandis que dans les muscles cardiaques, il est compris entre 4,2 % et 13 % 88. Il doit donc y avoir une différence dans l'état redox de la matrice mitochondriale entre les tissus très actifs et les tissus au repos. Au repos, l'ATP a un effet de rétroaction sur tous les processus métaboliques associés à sa production. Cela s'applique également au cycle de Krebs. »

« …En 2012, les mêmes auteurs ont démontré que la privation de glucose sans hypoxie induit également l'inversion de la réaction de la SDH 105. Il semble que la β-oxydation, supposée activée en cas de privation de glucose, ait presque le même pouvoir de réduction du pool Q que le NADH accumulé en hypoxie. La réversibilité des réactions du cycle de Krebs est un concept révolutionnaire qui commence à être discuté par les scientifiques 101. Dans le cas d'une β-oxydation activée, il est tout à fait possible que le cycle de Krebs soit inhibé au niveau du succinate en augmentant la force thermodynamique et en diminuant considérablement l'activité de la SDH, ce qui s'accompagnera de l'accumulation de succinate. »

« …La spécificité du substrat de la LCAD chevauche celle de la VLCAD et de la LCAD9. Les études montrent que la LCAD est difficile à détecter dans les tissus humains tels que le foie, le cœur et les muscles squelettiques 135, 136. La spécificité de la LCAD est pour les acides gras insaturés… »

« …En cas de privation de nutriments, l'expression et l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase augmentent, ce qui inhibe la PDH par phosphorylation 139 (Figure 4). Ce processus est réversible, et à l'état nourri, les phosphatases de la pyruvate déshydrogénase restaurent l'activité de la PDH. Cependant, en cas de privation de nutriments, la mFAO est activée et l'acétylation de la PDH inhibe davantage l'activité de la PDH et cela est irréversible si la SIRT3 n'est pas activée. »

« …Cependant, le passage des acides gras au glucose comme source d'énergie nécessite une augmentation de l'expression de la SIRT3, pour augmenter l'activité de la PDH lorsque le glucose est déjà disponible. Par conséquent, l'activation des sirtuines mitochondriales, en particulier la SIRT3, est très importante pour protéger l'organisme de certaines pathologies 141, 142. Des régulateurs endogènes de la SIRT3 ont récemment été décrits, notamment le l'activateur le plus connu, le NAD+ 142. »

« …En 2007, Koves et al. ont découvert que l'insulinorésistance liée à l'obésité et un régime riche en graisses sont caractérisés dans les muscles squelettiques par une β-oxydation excessive et une transition altérée vers un substrat glucidique lors de la transition du jeûne à l'alimentation 154. Les auteurs rapportent que les facteurs, supprimant l'importation des acides gras dans les mitochondries, protègent contre l'insulinorésistance induite par les lipides. »

« …La diminution de l'expression de la SIRT3 en haute disponibilité des acides gras peut entraîner une dépendance permanente des cellules aux acides gras comme source d'énergie et une transition compromise de leur métabolisme vers la combustion du glucose. »

« …Comme mentionné précédemment, Guarás et al. ont découvert que le flux d'électrons à travers la voie dépendante du FAD (via les acides gras ou le complexe II) diminue la teneur en complexe I pour ajuster le flux d'électrons à partir d'un ratio FADH2/NADH différent 97. Cela signifie que sortir du piège de la β-oxydation est assez difficile et qu'il est nécessaire de connaître la limite à laquelle le ratio NADH/NAD+ dans la matrice mitochondriale peut augmenter. »

« … Des défauts partiels dans les complexes I et III devraient exercer une pression sur le ratio Q10H2/Q10 et devraient augmenter l'effet inhibiteur de la β-oxydation sur la SDH. L'inhibition de la chaîne de transport des électrons augmentera également le ratio NADH/NAD+ pour inhiber la α-KGDH et la IDH dépendante du NAD. En fait, certaines mutations dans les sous-unités du complexe I qui sont responsables de son activité déficiente conduisent à une stimulation de la croissance tumorale et rendent les cellules cancéreuses hautement métastatiques 219. Cependant, une inhibition supplémentaire de la chaîne de transport des électrons pourrait poser des problèmes même pour les cellules cancéreuses qui sont complètement dépendantes de la glycolyse et ne dépendent pas des mitochondries pour la synthèse de l'ATP 219. Bien que le « shuttle de β-oxydation » puisse fournir de l'ATP à la cellule, la fonction principale de cette voie métabolique est de fournir du citrate cytoplasmique. L'aspartate est crucial pour la survie des cellules cancéreuses, car il est le principal précurseur pour la synthèse des purines et de l'ADN, respectivement 174. »

« …Théoriquement, nous pouvons considérer la coexistence des deux processus, « FAS+shuttle de β-oxydation », comme un cycle métabolique séparé lorsque la β-oxydation est surexcitée et que le cycle de Krebs est inhibé (voir Figure S1(C) dans les Matériaux Supplémentaires). Pour ce processus artificiel, nous pouvons calculer qu'il est énergétiquement possible et ne dépend que de la disponibilité du NADPH. Ce NADPH pourrait être produit dans la PPP ou la glutaminolyse réductrice, si combiné avec la NADPH-dépendante isocitrate déshydrogénase et le shuttle d'exportation de l'isocitrate dépendant du NADPH. La capacité que les cellules cancéreuses peuvent exprimer les deux voies métaboliques simultanément, la FAS et la mFAO, semble irrégulière. Nous sommes habitués à supposer qu'il n'est pas énergétiquement rentable de synthétiser une substance et de la décomposer en même temps. »

« …Les cellules cancéreuses dans un environnement riche en graisses, contrairement aux attentes normales, augmentent la production de lactate et la consommation de glutamine lorsque la mFAO est surexcitée. Nous aimerions souligner le mot « surexcitée » car notre opinion est que « la β-oxydation mitochondriale au-delà des besoins énergétiques de la cellule » est la force motrice derrière toutes ces particularités du métabolisme du cancer. La preuve en est la capacité à stimuler la glutaminolyse réductrice, ainsi que la consommation des acides gras non seulement dans les cellules cancéreuses mais aussi dans les cellules normales lorsque le pyruvate n'est pas disponible et que l'α-KGDH est inhibée. »

« …En conclusion, les résultats décrits et analysés dans cet article indiquent que l'activation irrégulière de la β-oxydation mitochondriale peut basculer vers le « shuttle de β-oxydation » en raison d'une activité insuffisante des enzymes clés du cycle de Krebs ou de la PDH ou des complexes de la chaîne respiratoire. D'autre part, l'activation de la β-oxydation mitochondriale peut provoquer des dysfonctionnements dans la chaîne respiratoire, ainsi que dans le cycle de Krebs, surtout dans des conditions hypoxiques. L'état redox sur-réduit des cellules déclenche des voies compensatoires pour la production d'ATP non mitochondriale et l'utilisation de NADH, qui est la glycolyse anaérobie. Le retour à la combustion normale du pyruvate et des acides gras peut ne pas se produire facilement et le retard peut provoquer des maladies, y compris la carcinogenèse. Il n'est toujours pas clair quel est l'événement clé qui transforme les cellules en malignité et rend cet état métabolique et redox irréversible. Un indice pour les événements clés dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses semble être l'utilisation accrue du citrate surproduit par la FAS et la voie du mévalonate. Néanmoins, cibler et moduler l'état redox mitochondrial altéré par des substances redox-actives semble être une alternative thérapeutique précieuse, surtout dans le cancer 235. De manière surprenante, le « shuttle de β-oxydation » s'intègre bien avec l'effet Warburg, qui n'a pas encore été expliqué de manière convaincante. Lorsque les cellules cancéreuses sont retirées de leur environnement hypoxique naturel, elles pourraient avoir une consommation d'oxygène normale, mais elles préfèrent toujours convertir le glucose de manière anaérobie. La demande accrue en oxygène du « shuttle de β-oxydation », combinée à l'activité inhibée de la PDH et des enzymes de β-oxydation partiellement inhibées, peut conduire à une consommation d'oxygène apparemment normale combinée à la production de lactate, à une synthèse d'ATP mitochondriale inefficace et à une énorme catapléroise. Cela explique bien l'effet Warburg, ainsi que la croissance et la prolifération incontrôlées. La glycolyse et la OXPHOS ne doivent pas être antagonisées, car la OXPHOS peut coexister avec la glycolyse anaérobie lorsque le « shuttle de β-oxydation » est exprimé. La synthèse d'ATP mitochondriale inefficace par rapport au « shuttle de β-oxydation » fournit des conditions pour que certaines cellules cancéreuses dépendent simultanément de la OXPHOS et de la glycolyse. Le rôle principal du « shuttle de β-oxydation » devrait être l'exportation du citrate et l'énorme catapléroise – la caractéristique principale des cellules cancéreuses. D'autre part, nous considérons que la matrice mitochondriale sur-réduite est une conséquence de la β-oxydation mitochondriale surexcitée, et en même temps, une cause majeure de l'expression de la β-oxydation en dehors du cycle de Krebs. La lactate déshydrogénase aide les cellules cancéreuses à diminuer l'état réduit de la matrice mitochondriale en produisant du NAD+. Cela explique la glycolyse anaérobie comme un mécanisme compensatoire non seulement pour la production d'ATP mais aussi pour atténuer les conséquences de l'état redox énormément augmenté de la matrice mitochondriale. Le « shuttle de β-oxydation » pourrait être exprimé dans une certaine mesure sous contrôle dans les cellules prolifératives non cancéreuses, ainsi que dans certains types de cellules immunitaires et de cellules embryonnaires. Cependant, cette expression devrait être réversible, tandis que dans les cellules cancéreuses, elle devrait être irréversible. Le « shuttle de β-oxydation » peut être étroitement lié à certaines maladies chroniques telles que le diabète de type 2, l'obésité, la stéatose hépatique et l'hypertrophie cardiaque, mais il est difficile de prédire si cette voie métabolique « étrange » est réversible dans ces maladies. Toutes ces hypothèses nécessitent une validation expérimentale. Il faut clarifier s'il est possible de restaurer la fonctionnalité normale des mitochondries après qu'elles soient tombées dans ce dysfonctionnement métabolique. Le rôle du « shuttle de β-oxydation » dans le métabolisme altéré du cancer devrait être l'objet d'études futures. Cela pourrait être le « secret » métabolique crucial du cancer. »