Le glaucome est probablement une maladie métabolique, traitable par le pyruvate et/ou la niacinamide

Il y a environ un an, une publication est parue qui a démontré les effets thérapeutiques de l'augmentation du rapport (mitochondrial) NAD/NADH chez les patients atteints de glaucome. Cette étude a utilisé la niacinamide (NAM) et a suggéré que les « changements irréversibles » de la structure oculaire observés chez les patients atteints de glaucome ne sont en fait rien de plus qu'un effet en aval des perturbations métaboliques (OXPHOS). Maintenant, une nouvelle étude par le même groupe d'auteurs corrobore ces résultats et démontre que le métabolisme du glucose est inhibé chez les patients atteints de glaucome. Elle démontre également qu'un autre rapport – celui du pyruvate/lactate – peut être utilisé (tout comme le rapport NAD/NADH) pour estimer à la fois la gravité de la condition et intervenir thérapeutiquement en augmentant ledit rapport par l'administration de pyruvate. En fait, l'administration de pyruvate s'est avérée, dans cette dernière étude, plus efficace pour sauver les défauts métaboliques et structurels du glaucome que l'administration de NAM. Certains des mécanismes importants observés dans cette étude étaient une diminution de l'oxydation des acides gras (FAO) et de leur transport, une amélioration du métabolisme du glucose, une diminution du lactate et éventuellement même des changements bénéfiques dans le microbiote. Étant donné que la NAM est connue pour diminuer la lipolyse et inhiber l'excès de FAO, il serait plausible de suggérer que la combinaison de la NAM et du pyruvate serait encore plus efficace que l'un ou l'autre seul. C'est exactement ce que les auteurs de l'étude ont fait, et ont démontré qu'une combinaison de doses plus faibles de NAM et de pyruvate était plus efficace que des doses plus élevées de l'un ou l'autre produit seul. Les doses HED orales pour le pyruvate et la NAM utilisées dans l'étude, lorsqu'elles étaient utilisées seules, étaient de 40 mg/kg de poids corporel de NAM quotidiennement et de 35 mg/kg de poids corporel de pyruvate quotidiennement. Bien que l'étude ne précise pas quelle était la dose plus faible de NAM lorsqu'elle était utilisée en combinaison avec le pyruvate, les études utilisent généralement une dose 50 % plus faible lorsqu'un traitement combiné est administré. Ainsi, une dose quotidienne de 20 mg/kg de NAM devrait suffire lorsqu'elle est utilisée en association avec le pyruvate. De plus, un certain nombre d'études ont démontré que l'ester éthylique du pyruvate n'est pas seulement beaucoup plus stable que le pyruvate simple, mais est également 10 à 100 fois plus puissant dans ses effets. Ainsi, l'utilisation de pyruvate éthylique devrait permettre de reproduire le protocole de l'étude avec des doses comprises entre 0,35 mg/kg et 3,5 mg/kg par jour. Notre produit Pyrucet utilise justement du pyruvate éthylique comme l'un de ses ingrédients (500 mg par portion), et il contient également de l'acétoacétate d'éthyle, ce qui devrait améliorer davantage l'équilibre redox (par exemple, augmenter les niveaux de NAD/NADH), surtout lorsqu'il est combiné avec la NAM.

Ainsi, nous disposons désormais de plusieurs études démontrant que l'équilibre redox d'un tissu/organe est l'un des facteurs cardinaux de sa santé. Outre les rapports NAD/NADH et pyruvate/lactate, d'autres rapports pertinents/similaires (et cibles thérapeutiques) incluent les rapports GSSG/GSH, acétoacétate/bêta-hydroxybutyrate, CO2/lactate, DHEA/cortisol, testostérone/cortisol, etc., et ils peuvent tous être utilisés de manière plus ou moins interchangeable. En d'autres termes, trouver une perturbation dans l'un est une assez bonne indication d'une perturbation dans tous les autres, et corriger la perturbation dans l'un a généralement un effet correctif sur tous les autres. La meilleure nouvelle concernant toutes ces découvertes est qu'il existe déjà un essai clinique humain en cours sur le glaucome avec niacinamide et pyruvate, nous saurons donc bientôt si ces résultats se traduisent chez l'homme. Compte tenu des voies métaboliques identiques pour la NAM et le pyruvate chez tous les mammifères, je ne vois tout simplement pas comment les résultats ne pourraient pas être positifs. Les doses prévues pour cet essai clinique humain sont de 3 g de NAM et 3 g de pyruvate par jour.

https://www.pnas.org/content/early/2020/12/11/2014213117

« …Une différence clé supplémentaire dans les profils métaboliques entre les rétines témoins et celles atteintes de glaucome était une diminution de la NAM rétinienne. Les niveaux de NAM étaient plus faibles dans les rétines D2 par rapport aux témoins, ce qui est cohérent avec une diminution des niveaux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) rétiniens dans ce modèle (7) et une diminution des niveaux sériques de NAM chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert primaire (23). Nous avons précédemment démontré que la NAM confère une neuroprotection robuste contre les lésions de la PIO. La supplémentation en NAM prévient les diminutions liées à l'âge des niveaux de NAD, la reprogrammation transcriptionnelle des RGC, le déclin mitochondrial et la neurodégénérescence des RGC (5, 7, 24, 25). De manière inattendue, notre analyse métabolomique des rétines de souris D2 traitées et non traitées avec de la NAM n'a détecté aucune différence en dehors de la NAM elle-même. Le traitement par pyruvate a corrigé plus de changements dans le métabolome rétinien dépendants de la PIO que la NAM. Les souris D2 traitées au pyruvate présentaient des différences dans 27 métabolites par rapport aux souris non traitées, y compris des niveaux plus faibles de glucose et des niveaux plus élevés de NAM (SI Appendix, Fig. S6). Comme le pyruvate a été administré par voie orale, des contributions dues aux changements métaboliques par l'activité enzymatique du microbiote intestinal ou dans d'autres tissus (par exemple, foie, sang) sont possibles. Les changements métaboliques induits par le pyruvate dans le microbiote intestinal peuvent indirectement bénéficier contre le glaucome. Néanmoins, chez les souris D2, la supplémentation orale en pyruvate augmente les niveaux de pyruvate dans la rétine (Fig. 1A), suggérant que le pyruvate intact atteint les tissus cibles ».

« …Le pyruvate et la NAM sont des traitements idéaux pour un usage clinique, avec de longues histoires et des profils de sécurité favorables chez l'homme (5, 33). La dose la plus protectrice de NAM que nous avons précédemment démontrée chez les souris D2 est importante, compliquant la compliance, et peut être inatteignable ou non sûre chez certains patients (5, 7). Il est important de noter que nos données métabolomiques suggéraient que les traitements au pyruvate et à la NAM peuvent être complémentaires. Ainsi, la supplémentation de l'alimentation des souris D2 avec du pyruvate et une dose sous-optimale de NAM pourrait être bénéfique. La thérapie combinée de pyruvate et de NAM a réduit le risque de perte de RGC et de dégénérescence du nerf optique chez les souris D2 d'environ 2,6 fois, plus que chaque régime de traitement seul (SI Appendix, Fig. S7). Cette thérapie combinée a montré que la ciblage des changements dépendants de la PIO (diminution du pyruvate) et liés à l'âge (diminution du NAD) dans le glaucome peut être additif et pourrait représenter une combinaison idéale pour la traduction humaine ».

« …En conclusion, ces résultats sont cohérents avec un modèle de glaucome où une PIO élevée perturbe l'homéostasie énergétique en affectant la disponibilité des substrats énergétiques métaboliques. Affectés par une faible disponibilité de coenzymes, telles que le NAD+, les RGC manquent finalement de l'énergie nécessaire pour fonctionner et faire face au stress et à l'inflammation associés à l'âge et à l'hypertension oculaire. La supplémentation en énergie non seulement réduit la dégénérescence, mais améliore également la fonction visuelle. À cet égard, la diminution de la fonction visuelle avant la dégénérescence peut être une réponse adaptative pour réduire la consommation d'énergie et signaler un besoin de suppléments énergétiques. Bien que la combinaison de la diminution du NAD et du pyruvate représente un composant critique de la susceptibilité des RGC dans le glaucome, elle est directement abordable sur le plan thérapeutique. La combinaison de suppléments vitaminiques et énergétiques avec les thérapies établies de réduction de la PIO représente une stratégie thérapeutique puissante pour le glaucome humain qui nécessite une investigation clinique ».

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-12/ki-hon121520.php

« …Dans la recherche de nouvelles façons de traiter la maladie oculaire incurable qu'est le glaucome, des chercheurs de l'Institut Karolinska et de l'Hôpital ophtalmologique St. Erik en Suède ont découvert de nouveaux indices sur sa pathogenèse. Une nouvelle étude montre comment la perturbation métabolique des neurones coïncide avec une pression élevée dans l'œil. Dans des modèles animaux et cellulaires, les traitements par rapamycine et pyruvate ont montré un effet protecteur. L'étude est publiée dans le journal PNAS. Le glaucome est une maladie incurable qui entraîne une perte partielle ou totale de la vision chez 80 millions de personnes dans le monde, dont 100 000 à 200 000 en Suède. Les trois principaux facteurs de risque sont l'âge, la pression intraoculaire élevée et la prédisposition génétique. Les seules stratégies de traitement actuellement disponibles ciblent la pression dans l'œil à l'aide de collyres ou de chirurgie ; malgré cela, le risque de cécité dans un œil reste élevé. Une nouvelle étude révèle maintenant un lien entre la perturbation métabolique des cellules ganglionnaires de la rétine (neurones de la rétine dont les axones constituent le nerf optique) et une pression intraoculaire élevée. Dans des modèles animaux, les chercheurs ont découvert un blocage de la capacité des cellules à convertir le glucose en autres molécules essentielles, dont le pyruvate. « Nous démontrons comment le glaucome est associé à une perturbation métabolique de ces cellules », déclare Pete Williams, chef de groupe de recherche au Département des neurosciences cliniques de l'Institut Karolinska et responsable du nouveau laboratoire de glaucome de l'Hôpital ophtalmologique St. Erik. « Plus spécifiquement, nous montrons qu'il existe une corrélation entre une pression intraoculaire élevée et des niveaux faibles de pyruvate. Lorsque nous avons administré un supplément de pyruvate, il a eu un effet protecteur dans les modèles animaux et cellulaires ».

« …Le groupe de recherche de l'Institut Karolinska et de l'Hôpital ophtalmologique St. Erik étudie le glaucome depuis de nombreuses années et a précédemment découvert **une corrélation entre les faibles niveaux de la molécule NAD et le vieillissement et une pression intraoculaire élevée. Une étude clinique publiée cet été a montré qu'après l'administration de nicotinamide (l'amide de la vitamine B3), un quart des participants à l'étude ont signalé une amélioration de la vision. Un essai clinique est actuellement en cours au Columbia University Medical Center qui combine le pyruvate avec la nicotinamide ».