Le glutathion (GSH) favorise la métastase du cancer en promouvant la survie cellulaire en conditions d'hypoxie

Dans de nombreux podcasts que j'ai réalisés au fil des années, ainsi que dans de nombreux articles, j'ai souligné le rôle du GSH (la forme réduite du glutathion) non seulement en tant qu'antioxydant maître, mais aussi en tant qu'indicateur redox lorsqu'il est utilisé en conjonction avec sa version oxydée connue sous le nom de disulfure de glutathion (GSSG). À savoir, le rapport GSH/GSSG est un biomarqueur très utile de l'état redox mitochondrial, ainsi que les rapports (mitochondriaux) NAD+/NADH, acétoacétate/hydroxybutyrate et pyruvate/lactate. La médecine ne semble pas accorder beaucoup d'importance au GSSG, sauf en tant que biomarqueur de "stress oxydatif", et il est presque universellement considéré comme un biomarqueur de mauvaise santé. Il existe de nombreuses études se concentrant sur les niveaux de GSH et tentant de démontrer que l'élévation des niveaux de GSH est bénéfique. Cependant, dans des conditions de véritable stress oxydatif, le GSH peut effectivement être utile. Cependant, comme discuté lors de plusieurs interviews récentes, ce que la plupart des médecins considèrent comme un "stress oxydatif" est en réalité un "stress réducteur", et en tant que réducteur, le GSH peut aggraver les choses dans de telles conditions. Il est bien connu que l'état redox mitochondrial des patients atteints de virtually toute maladie chronique est fortement déplacé vers la réduction. Cela semble être particulièrement vrai dans le cas du cancer, et il a déjà été démontré de manière convaincante que les niveaux intracellulaires de GSH (et en particulier le rapport GSH/GSSG) sont élevés dans virtually tous les types de cancer. Il a été proposé que les "cellules cancéreuses" accumulent simplement cet antioxydant pour se protéger des espèces réactives de l'oxygène (ERO) et que le GSH ne joue pas vraiment de rôle dans le processus de cancérisation et de métastase lui-même. Cependant, cette vision a été remise en question par de nombreuses autres études montrant que la diminution du GSH, l'augmentation du GSSG, ou les deux peuvent avoir des effets dramatiques même sur les cancers avancés, conduisant souvent à la rémission du cancer ou même à la régression complète de la tumeur. Des agents oxydants tels que les molécules de quinone, ainsi que des substances pro-métaboliques telles que l'aspirine, la thyroïde, la dinitrophénol (DNP), etc., sont tous connus pour abaisser de manière puissante le rapport GSH/GSSG et (non)coïncidemment, ils ont tous montré des promesses en tant que traitements possibles contre le cancer.

L'étude ci-dessous démontre que le GSH est en fait un moteur primaire de la métastase du cancer, en raison de son rôle d'activateur des voies de signalisation associées à l'hypoxie. Virtuellement toutes ces voies sont "anabolisantes" et sont utilisées par les cellules cancéreuses non seulement pour améliorer leur survie, mais aussi pour synthétiser divers métabolites nécessaires à la croissance et à la division cellulaire (une caractéristique de tous les cancers). Puisque le GSH est transporté à l'intérieur des mitochondries via un mécanisme de transport actif connu sous le nom de SLC25A39, l'étude a examiné le rôle de ce transporteur dans la croissance et la métastase du cancer et a constaté que le blocage du transporteur (et donc la diminution des niveaux de GSH et du rapport GSH/GSSG) était thérapeutique et arrêtait le processus de métastase. Cependant, le blocage de ce mécanisme de transport pourrait potentiellement entraîner une diminution du pool total de glutathion (GSH+GSSG) à l'intérieur des mitochondries, ce qui pourrait avoir des effets négatifs sur les cellules métaboliquement normales des personnes diagnostiquées avec un cancer. En tant que tel, je crois toujours qu'une approche préférable n'est pas de bloquer le transport du GSH, mais d'augmenter sa conversion en la version oxydée GSSG, qui n'active pas les voies hypoxiques et peut également être convertie en GSH par les cellules normales si nécessaire. De plus, la diminution du rapport GSH/GSSG en augmentant l'oxydation du GSH a ses propres avantages métaboliques, tels que la diminution du lactate (qui est un promoteur connu du cancer et l'étude ci-dessous a à nouveau confirmé le rôle oncogène du lactate). En d'autres termes, les quinones, l'aspirine, la thyroïde, la niacinamide et d'autres substances pro-métaboliques sont probablement une approche plus sûre pour traiter le cancer que de perturber les mécanismes de transport actif de l'une des molécules les plus importantes dans l'organisme humain, dont le rôle physiologique (en dehors de son rôle d'antioxydant) est encore largement inconnu.

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1556

https://www.newswise.com/articles/mitochondrial-antioxidant-found-to-drive-breast-cancer-metastasis

“…Parmi des milliers de composés mitochondriaux, un s'est démarqué : le glutathion. Un antioxydant majeur impliqué dans la réduction du stress oxydatif, l'amélioration de la détoxification métabolique et la régulation du système immunitaire, les niveaux de glutathion ont été trouvés en forte augmentation dans les cellules cancéreuses métastatiques qui ont envahi le poumon. Pour confirmer davantage les résultats, l'équipe a utilisé une technique de métabolomique spatiale qui leur a permis de visualiser la distribution du glutathion directement dans les tissus pulmonaires. Ils ont ensuite orienté leur attention vers les protéines de la membrane mitochondriale, en criblant les transporteurs qui se sont démarqués comme essentiels pour les cellules métastatiques en croissance dans le poumon. Une fois de plus, un leader clair est apparu : SLC25A39, le transporteur mitochondrial du glutathion. Les résultats ont bouclé la boucle, reliant un métabolite et son transporteur à la métastase en démontrant que l'importation du glutathion mitochondrial via le transporteur SLC25A39 est essentielle à la propagation du cancer. Birsoy et ses collègues ont également découvert comment le glutathion mitochondrial favorise la propagation du cancer : non pas en agissant comme un antioxydant—un effet écarté par de multiples expériences—mais en signalant pour activer ATF4, un facteur de transcription qui aide les cellules cancéreuses à survivre dans des conditions de faible teneur en oxygène. Cela a également permis de déterminer quand le glutathion est spécifiquement requis : pendant les premières étapes de la colonisation métastatique, lorsque les cellules cancéreuses s'adaptent rapidement à l'environnement stressant d'un nouveau tissu. Ce travail s'appuie sur un travail récent et significatif du laboratoire Birsoy. En 2021, son équipe a été la première à démontrer que SLC25A39 est le transporteur qui amène le glutathion dans les mitochondries ; en 2023, ils ont montré que SLC25A39 n'est pas seulement un transporteur, mais un capteur dynamique qui régule la quantité de glutathion dans les mitochondries et ajuste ces niveaux en conséquence. Ainsi, lorsque ce métabolite et son transporteur mitochondrial sont apparus dans les dépistages du cancer, Birsoy savait où diriger ses expériences ensuite. “Parce que nous avons trouvé ce transporteur plus tôt et savions comment bloquer l'entrée du glutathion, nous avions déjà les outils nécessaires pour étudier son rôle dans la métastase du cancer”, dit-il. Les résultats pourraient avoir des implications cliniques—surtout puisque l'équipe a également découvert que les échantillons de cancer du sein de patients dont la maladie s'était propagée au poumon présentaient une expression élevée de SLC25A39, et que l'expression élevée de SLC25A39 était fortement corrélée à une survie globale plus faible chez les patients atteints de cancer du sein. Un jour, une petite molécule qui cible ce métabolite en bloquant son transporteur pourrait potentiellement retarder la métastase du cancer du sein, avec moins d'effets secondaires que les thérapies générales qui ciblent des processus cellulaires plus généraux.”