Immunodéficience due à un dysfonctionnement mitochondrial, peut être inversée

C'est une étude qui a une très large applicabilité puisque le système immunitaire joue un rôle non seulement dans les problèmes aigus tels que la COVID-19, mais aussi dans les affections chroniques telles que le VIH/SIDA, et même le cancer. Jusqu'à présent, le déclin de la fonction immunitaire observé avec le vieillissement avait été expliqué par le concept simpliste de "usure et détérioration", et lorsque l'immunodéficience survient chez les jeunes, elle est attribuée soit à une vulnérabilité génétique, soit à des choix de mode de vie tels que la consommation d'alcool ou de drogues. En d'autres termes, à ce jour, la médecine ne semble pas avoir une bonne compréhension de pourquoi la fonction immunitaire échoue avec le vieillissement et la maladie, et de ce qui (le cas échéant) peut être fait pour prévenir cela. L'étude ci-dessous démontre que la cause directe du déclin immunitaire est plutôt simple – le déclin de la fonction mitochondriale (OXPHOS). Lorsque les lymphocytes T (cellules immunitaires produites par le thymus) ont des mitochondries dysfonctionnelles, elles doivent compter exclusivement sur la glycolyse pour la production d'énergie. La production d'énergie par glycolyse est insuffisante pour soutenir une différenciation et une activité appropriées des lymphocytes T, et peut en fait entraîner des dommages ou même la mort des lymphocytes T en raison de la grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) produites lorsque la glycolyse est le mode principal de production d'énergie. L'étude a également démontré que ce dysfonctionnement mitochondrial est une condition nécessaire et suffisante pour que le déclin immunitaire se produise (c'est-à-dire l'"épuisement" des lymphocytes T) et que le déclin était réversible lorsque la fonction mitochondriale était restaurée pharmacologiquement. Une conséquence de ces résultats est que tout ce qui supprime le métabolisme oxydatif provoque directement un déclin immunitaire (et finalement un échec). Le stress chronique est un exemple de "inhibiteur métabolique" et le rôle bien connu, mais non entièrement expliqué, du cortisol comme immunosuppresseur est maintenant élucidé, le cortisol étant un puissant suppresseur de la biogenèse et de la fonction mitochondriales. En termes de remèdes, l'aspirine, la niacinamide, la vitamine D, la thyroïde, la progestérone, les quinones, etc., seraient probablement les remèdes les plus directement accessibles et utiles pour restaurer/améliorer la fonction mitochondriale.

https://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-42634-3

https://medicalxpress.com/news/2023-11-dysfunction-mitochondria-exhaustion-cells.html

“…Dans le système immunitaire, les infections chroniques et la défense contre les tumeurs entraînent souvent le phénomène d'épuisement des lymphocytes T : dans ce processus, les lymphocytes T perdent progressivement leur fonction, ce qui altère leurs réponses contre le cancer et les infections. Les mécanismes moléculaires qui contrôlent cette perte de fonction n'ont pas été entièrement élucidés. Cette recherche a maintenant montré que le processus d'épuisement est significativement influencé par les "centrales énergétiques des cellules", les mitochondries. Lorsque la respiration mitochondriale échoue, une cascade de réactions est déclenchée, aboutissant à la reprogrammation génétique et métabolique des lymphocytes T, un processus qui entraîne leur épuisement fonctionnel. Mais cet "burnout" des lymphocytes T peut être contré – l'optimisation pharmacologique ou génétique du métabolisme cellulaire augmente la longévité et la fonctionnalité des lymphocytes T. Cela peut être réalisé, par exemple, en surexprimant un transporteur mitochondrial de phosphate qui stimule la production de la molécule fournissant de l'énergie, l'adénosine-triphosphate.”

“…"Il était communément admis que les altérations observées dans le métabolisme énergétique mitochondrial étaient une conséquence de l'épuisement des lymphocytes T", déclare Vaeth. Pour démontrer que le dysfonctionnement mitochondrial est la cause réelle de l'épuisement des lymphocytes T, son groupe de recherche a développé un nouveau modèle génétique. Il désactive le transporteur mitochondrial de phosphate (Slc25A3) et paralyse la respiration mitochondriale dans les lymphocytes T. En conséquence, les lymphocytes T sont contraints de passer à des voies métaboliques alternatives, principalement la glycolyse aérobie, pour répondre à leur demande bioénergétique sous forme d'adénosine triphosphate. Cependant, cette adaptation métabolique entraîne une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène dans les lymphocytes T. Des niveaux élevés de radicaux oxygénés empêchent la dégradation du facteur de transcription hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α). L'accumulation de la protéine HIF-1α provoque une reprogrammation génétique et métabolique des lymphocytes T, accélérant leur épuisement. "Ce contrôle dépendant de HIF-1α de l'épuisement des lymphocytes T était inconnu jusqu'à présent. Il représente un circuit régulateur critique entre la respiration mitochondriale et la fonction des lymphocytes T, servant de 'point de contrôle métabolique' dans le processus d'épuisement des lymphocytes T", explique Vaeth.”