Altération de l'OXPHOS par des cétones élevées entraîne une insuffisance cardiaque

Quelques semaines seulement après mon article sur la manière dont une oxydation excessive des acides gras (FAO) favorise le cancer, voici une autre excellente étude qui confirme une fois de plus l'hypothèse selon laquelle une FAO excessive (et/ou un apport d'acides gras dans les mitochondries des cellules) entraîne une altération de l'OXPHOS et des lésions d'organes. Cette hypothèse était à la base de la création du médicament Meldonium (Mildronate), et l'unique approbation/indication officielle du médicament reste le traitement des affections cardiaques. Comme le démontre l'étude ci-dessous, l'altération de l'OXPHOS est causée par une carence en l'un des cofacteurs du cycle de Krebs connu sous le nom de succinyl-CoA. Il est synthétisé à partir de l'acide succinique et de la coenzyme A (CoA). En général, une carence en l'un des intermédiaires du cycle de Krebs entraîne un dysfonctionnement de l'ensemble du cycle et, par conséquent, un dysfonctionnement des complexes de la chaîne de transport des électrons (ETC). Puisque Krebs+ETC constituent l'OXPHOS, cette dernière est inhibée dans son ensemble. En plus d'être un intermédiaire du cycle de Krebs, le succinyl-CoA est également un précurseur de l'hème. L'étude suspecte que la carence en succinyl-CoA est causée soit par une augmentation des besoins pour la synthèse de l'hème (une voie de consommation relativement mineure du succinyl-CoA), soit par une consommation accrue de succinyl-CoA dans le processus de dégradation des cétones. Cette dernière option est beaucoup plus probable, étant donné les preuves extensives démontrant des niveaux accrus de cétones dans les organes défaillants, et en particulier le cœur. Les auteurs ont décidé de traiter la carence en succinyl-CoA en administrant 5-aminolevulinate – un autre précurseur de l'hème qui contourne le succinyl-CoA et le préserve ainsi. Ce régime s'est avéré bénéfique mais n'a pas entièrement empêché/inversé les dommages du muscle cardiaque. Compte tenu du fait que le processus principal de l'insuffisance cardiaque est entraîné par l'accumulation de cétones, fournir du succinate exogène (qui peut ensuite être utilisé pour les voies de l'hème et des cétones) semble être une bien meilleure option. De plus, le succinate est un inhibiteur (Tableau I, élément n°8) de l'enzyme BBOX (qui synthétise la L-carnitine) et il s'agit du même mécanisme d'action que le médicament Meldonium mentionné ci-dessus. Une autre approche bénéfique, peut-être même préférable au succinate exogène, est de limiter l'apport de cétones aux organes. Puisque les cétones sont synthétisées à partir des graisses en période de carence en glucose et/ou de lipolyse accrue, il semble plutôt prudent d'éviter les régimes pauvres en glucides et/ou riches en graisses, ainsi que d'éviter le stress, car il augmente la lipolyse. En termes de suppléments, la niacinamide et/ou l'aspirine semblent particulièrement applicables, car les deux inhibent la lipolyse excessive et peuvent également diminuer l'oxydation excessive des acides gras.

https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2203628119

https://phys.org/news/2022-10-heart-failure-disrupts-cell-mitochondria.html

“…L'insuffisance cardiaque chronique provoque le dysfonctionnement des centrales énergétiques des cellules, en partie en raison de la surconsommation d'un composé intermédiaire important dans la production d'énergie. Compléter l'alimentation pour compenser cela pourrait s'avérer une stratégie prometteuse pour traiter l'insuffisance cardiaque. Les résultats ont été publiés dans le journal PNAS par des scientifiques de l'Université de Hokkaido et leurs collègues au Japon. Les mitochondries sont de petits organites présents dans presque toutes les cellules et sont responsables de la conversion des glucides, des graisses et des protéines en énergie pour alimenter les réactions biochimiques. On sait que l'insuffisance cardiaque chronique est associée à un dysfonctionnement mitochondrial, mais beaucoup reste encore inconnu sur la manière dont cela se produit au niveau moléculaire.”

“…Ils ont découvert une réduction significative d'un composé appelé succinyl-CoA, qui est un intermédiaire dans le cycle de l'acide tricarboxylique de la cellule. Ce cycle, qui se déroule à l'intérieur des mitochondries, joue un rôle important dans la dégradation des molécules organiques pour libérer de l'énergie. Des investigations supplémentaires ont révélé que cette réduction des niveaux de succinyl-CoA était au moins en partie causée par sa surconsommation pour la synthèse de l'hème, qui est essentiel pour la phosphorylation oxydative mitochondriale. Ce dernier processus est nécessaire pour le transfert et la synthèse de molécules porteuses et de stockage d'énergie par les mitochondries. L'ajout d'un composé appelé acide 5-aminolevulinique (5-ALA) à l'eau de boisson des souris immédiatement après la coupure de l'apport sanguin à une partie du cœur a significativement amélioré leur fonction cardiaque, leur capacité de course sur tapis roulant et leur survie. Au niveau moléculaire, il a amélioré la capacité de phosphorylation oxydative des mitochondries du muscle cardiaque et a semblé restaurer leurs niveaux de succinyl-CoA. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier d'autres facteurs impliqués dans la réduction des niveaux de succinyl-CoA mitochondrial dans l'insuffisance cardiaque. Par exemple, les scientifiques ont trouvé des preuves que le succinyl-CoA peut également être surconsommé dans les mitochondries affectées par l'insuffisance cardiaque afin de dégrader les cétones comme source d'énergie. Mais des investigations supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pourquoi cela pourrait se produire et s'il existe vraiment un lien direct entre les deux.”