Augmentation de l'oxydation des acides gras (FAO) suffisante pour provoquer la sénescence/le vieillissement/la maladie

Une étude très intéressante, et l'une des rares que j'ai vues ouvertement reconnaître l'existence du cycle de Randle et son importance pour la santé humaine. En particulier, l'étude a démontré que l'augmentation de la FAO est suffisante pour provoquer un dysfonctionnement cellulaire, la sénescence et, en fin de compte, des maladies et le processus connu sous le nom de « vieillissement ». Il devient de plus en plus plausible que le vieillissement/la maladie ne sont rien d'autre que des symptômes d'une réduction de plus en plus importante de l'oxydation du glucose et d'une augmentation de la FAO. Comme le dit l'étude, l'augmentation de la FAO « écarte » le glucose dans la compétition pour l'accès au cycle de Krebs/TCA. Cette augmentation de la FAO conduit à un excès d'acétyl-CoA et l'abondance de groupes acétyle est ce que l'étude affirme augmente l'activité d'un gène appelé « p16 », impliqué dans de nombreuses maladies chroniques associées au vieillissement. Cependant, l'étude a mentionné un autre mécanisme qui est largement ignoré par la médecine et ce mécanisme est l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ERO) générées par la FAO par rapport au glucose. Comme discuté dans de nombreux podcasts, les ERO sont en réalité un terme trompeur et sont un symptôme de « stress réducteur » plutôt que de « stress oxydatif ». De plus, plus de 98 % des ERO sont générées lorsqu'il y a un blocage à une (ou plusieurs) des étapes de la chaîne de transport des électrons (CTE) et que les électrons accumulés commencent à circuler à l'envers dans la chaîne - c'est-à-dire le flux électronique inverse (FEI). Le FEI lui-même contribue davantage au stress réducteur déjà présent (faible ratio mitochondrial NAD+/NADH) puisque le processus réel du FEI abaisse encore davantage le ratio mitochondrial NAD+/NADH, ce ratio plus faible limite encore davantage l'oxydation du glucose et favorise la FAO, créant ainsi un cercle vicieux. L'accumulation d'électrons due à l'augmentation de la FAO est gérée par la cellule par un mécanisme d'urgence en convertissant une partie de l'acétyl-CoA superflu en citrate et en utilisant ce citrate pour synthétiser des graisses, qui sont ensuite introduites dans le cycle de bêta-oxydation et se retrouvent à nouveau sous forme d'acétyl-CoA - encore un cercle vicieux et il se trouve que ce phénotype métabolique est la marque distinctive du cancer. La médecine reconnaît désormais un tel dérèglement métabolique dans le cancer, mais affirme que les blocages de la CTE sont dus à des agents externes, à des mutations cancéreuses ou simplement au vieillissement en général. Mais l'étude ci-dessous rend très clair que la vérité est en fait l'inverse et que tout ce qu'il faut pour que le métabolisme « cancéreux » se produise est simplement un déplacement suffisant de l'oxydation du glucose vers la FAO, selon le cycle de Randle. Cette augmentation de la FAO entraîne une diminution du ratio FAD/FADH et donc un blocage fonctionnel (déficit en cofacteur) au niveau du complexe II de la CTE, ce qui conduit finalement à l'accumulation d'électrons, au FEI et donc à une diminution du ratio NAD+/NADH. En revanche, l'oxydation principalement du glucose ne génère pas de FEI (puisqu'elle ne diminue pas le ratio FAD/FADH) et lorsque les électrons circulent vers l'avant, cela représente moins de 2 % des ERO totales générées pendant l'OXPHOS (les 98 % restants étant générés à la suite du FEI). En d'autres termes, tout ce qu'il faut pour que des modifications pathologiques fonctionnelles et structurelles se produisent, ainsi que la sénescence/le vieillissement, est une augmentation de la FAO au détriment du glucose, ce qui entraîne un déplacement de l'équilibre redox en faveur de la réduction, formant un cycle métabolique vicieux.

Une découverte intéressante de l'étude est que les graisses saturées (AGS), malgré leur préférence marquée pour l'oxydation par rapport aux AGPI, sont également capables d'affecter le cycle de Randle et de déplacer l'équilibre redox en faveur de la réduction. Le lipide spécifique utilisé dans l'étude pour augmenter la FAO au détriment du glucose était l'octanoate (acide caprylique), et fournir des concentrations suffisamment élevées de cet AGS était suffisant pour déclencher l'augmentation de la FAO et provoquer la sénescence. Ray en a parlé dans quelques podcasts lorsque les gens lui demandaient si les régimes cétogènes seraient OK s'ils mangeaient 100 % de graisses saturées. Sa réponse était qu'un régime qui contient uniquement des graisses saturées dans sa fraction lipidique est préférable à un régime occidental « standard » (c'est-à-dire 30 %+ d'AGPI en moyenne), cependant, la consommation à long terme d'un régime cétogène avec 100 % d'AGS dans sa fraction lipidique n'est pas non plus optimale puisqu'il générerait moins de CO2, plus d'ERO et finirait par provoquer les mêmes dérèglements métaboliques qu'un régime occidental standard. Ainsi, il a dit, oxyder principalement du glucose est d'une importance capitale en ce qui concerne la santé systémique.

En outre, l'étude contient une découverte intéressante selon laquelle un médicament contre le cancer largement utilisé connu sous le nom de doxorubicine peut produire les mêmes dérèglements métaboliques et la sénescence que l'augmentation de la FAO, ce qui revient à dire que le médicament est nocif et, en fin de compte (oh, l'ironie !), cancérigène. L'un des effets secondaires caractéristiques de la chimiothérapie standard est qu'elle fait vieillir visiblement le patient, et l'étude ci-dessous fournit une explication à cela - c'est-à-dire que la plupart des médicaments de chimiothérapie sont probablement des bloqueurs métaboliques comme la doxorubicine et, à ce titre, non seulement entraînent un vieillissement accéléré, mais sont des causes directes de maladies secondaires (y compris le cancer), ruinant encore davantage la santé du patient déjà compromise par le cancer et son diagnostic. L'étude a également exposé un autre médicament largement utilisé - l'agent hypolipémiant fénofibrate - comme étant également un agent pro-sénescence, et cela ne devrait pas surprendre étant donné que le fénofibrate augmente la FAO. Pour aggraver les choses, contrairement à la doxorubicine, le fénofibrate est utilisé par un groupe de personnes beaucoup plus large comme prévention des maladies cardiovasculaires (MCV) avec (encore une fois) l'ironie étant que le médicament favorise probablement la maladie qu'il est censé prévenir.

La bonne nouvelle est que ce cycle métabolique vicieux causé par l'augmentation de la FAO peut être rompu par diverses méthodes visant soit à augmenter l'oxydation du glucose, soit à réduire la FAO, soit les deux. En plus de l'augmentation de l'apport en glucose, des substances telles que la thiamine (vitamine B1), le niacinamide (vitamine B3), la biotine (vitamine B7), l'aspirine, les agents oxydants / quinones, la thyroïde, la progestérone, la DHEA, la prégnénolone, la testostérone, la DHT, etc. fonctionnent toutes pour augmenter l'oxydation du glucose, tout en inhibant la FAO. Il se trouve que les quatre premières des substances mentionnées ci-dessus font partie du protocole contre le cancer que j'utilise pour les expériences de xénogreffes que j'ai menées au cours des 2+ dernières années, et les résultats jusqu'à présent corroborent à la fois la théorie bioénergétique et les conclusions de l'étude ci-dessous. À savoir, tout dans le corps est contrôlé par le métabolisme/bioénergétique et oxyder autre chose que (principalement) le glucose pendant une période prolongée conduit finalement à la dégénérescence/maladie, et est le principal moteur de ce que nous, peut-être à tort, appelons « vieillissement ».

https://doi.org/10.1126/sciadv.ado5887

« …Des études récentes ont indiqué que la sénescence contribue au vieillissement et aux maladies liées à l'âge (1, 3). L'expression de p16 augmente dans divers tissus avec l'âge (7, 8). L'augmentation de l'expression de p16 diminue le potentiel régénératif des tissus des cellules β pancréatiques et des cellules progénitrices neuronales (2). De plus, les cellules sénescentes exprimant p16 qui s'accumulent dans le corps altèrent la fonction cardiaque et rénale et raccourcissent l'espérance de vie en bonne santé (9). Cette altération de la fonction organique peut être due à la sécrétion de cytokines et de chimiokines inflammatoires par les cellules sénescentes, un phénomène appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) (10). Le lien entre p16 et le vieillissement est davantage soutenu par la découverte que le locus INK4/ARF, qui code les effecteurs de sénescence p16, cadre de lecture alternatif (ARF) et p15, est un point chaud pour les polymorphismes nucléotidiques simples de susceptibilité associés aux maladies liées à l'âge, telles que l'athérosclérose et le diabète (1). Par conséquent, l'élucidation des mécanismes régulateurs de l'expression de p16 peut fournir des indices pour comprendre les mécanismes du vieillissement. De nombreux facteurs de transcription et enzymes modifiant les histones ont été impliqués dans l'expression de p16 (6). »

« …Nous avons constaté que, lors de dommages à l'ADN, BNIP3 est phosphorylé par ATM et contribue à une augmentation du nombre de crêtes mitochondriales. Cette augmentation des crêtes favorise l'oxydation des acides gras en acétyl-CoA, un donneur de groupes acétyle, favorisant ainsi l'acétylation des histones autour du site de début de transcription (TSS) de p16. Notamment, **l'activation pharmacologique de la FAO seule peut induire la sénescence dans les fibroblastes, les cellules endothéliales et le foie de souris. »

« …L'activation de la FAO diminue la production d'acétyl-CoA à partir du glucose (38). Cet effet, connu sous le nom de cycle de Randle, est principalement dû à la phosphorylation inhibitrice de la pyruvate déshydrogénase (PDH), l'enzyme mitochondriale qui convertit le pyruvate en acétyl-CoA (Fig. 4A). Le marquage isotopique avec U-13Cglucose a indiqué que la conversion du pyruvate en acétyl-CoA puis en citrate et en acides aminés acétylés a diminué pendant la sénescence induite par la doxorubicine (fig. S9A). En outre, le traitement par doxorubicine a augmenté la phosphorylation de la PDH (Fig. 4G et fig. S9, B à D). Cette augmentation a été atténuée par le knockdown de CPT2, BNIP3 ou ATM, mais pas par le knockdown de p16. En revanche, l'expression de RAS oncogénique n'a pas augmenté la phosphorylation de la PDH (Fig. 4H), peut-être reflétant que la phosphorylation de la PDH n'est pas uniquement régulée par la FAO (39). Ces résultats sont cohérents avec l'activation de la FAO pendant la sénescence induite par les dommages à l'ADN. »

« …Pour étudier davantage l'importance de la FAO dans l'induction de la sénescence, nous avons utilisé l'acide gras à chaîne moyenne octanoate. Contrairement aux acides gras à chaîne longue plus abondants, l'octanoate traverse librement les membranes mitochondriales (40). Lorsqu'il est ajouté aux cellules, l'octanoate est facilement oxydé en acétyl-CoA, un donneur de groupes acétyle, et favorise l'acétylation des histones et l'expression associée des gènes liés au métabolisme des lipides. Le traitement des cellules IMR-90 avec de l'octanoate a augmenté les niveaux de p16, CPT2 et PDH phosphorylée et diminué les niveaux de lamin B1 (Fig. 5A). En revanche, la voie ATM-p53-p21 et les foyers de γH2AX étaient largement inchangés (Fig. 5, A et B). Le traitement à l'octanoate a augmenté le pourcentage de cellules positives pour la SA-β-gal (Fig. 5C). De plus, le traitement à l'octanoate a diminué le pourcentage de cellules prolifératives positives pour l'EdU et a augmenté la taille nucléaire (Fig. 5D et fig. S10A). Ces changements dans la prolifération cellulaire et la taille nucléaire ont été supprimés par le knockdown de p16 (Fig. 5D). Le traitement à l'octanoate a augmenté l'expression des cytokines et chimiokines inflammatoires (fig. S10B). Des résultats similaires ont été obtenus avec le fénofibrate, un médicament hypolipémiant qui active la FAO via le facteur de transcription peroxisome proliferator–activated receptor α (PPARα) (Fig. 6, A à E, et fig. S10, C et D) (41). Nous avons confirmé que l'expression de p16 induite par le fénofibrate était atténuée par le knockdown de CPT2 (Fig. 6B). Le traitement par octanoate ou fénofibrate a augmenté les niveaux d'ERO mitochondriales, diminué le potentiel de membrane mitochondriale et augmenté le nombre de crêtes et la longueur mitochondriale (fig. S10, E à I). »

« …Dans cette étude, nous avons montré que la signalisation de l'ADN nucléaire vers les mitochondries via BNIP3 induit la sénescence en activant la FAO (Fig. 7L). Nos résultats suggèrent que l'ATM activée par les dommages à l'ADN se transloque vers les mitochondries, où elle phosphoryle BNIP3. BNIP3 augmente le nombre de crêtes et active la FAO. Cette activation peut refléter une tentative de réparer les dommages à l'ADN par acétylation des histones (44). Si les dommages à l'ADN persistent, l'activation prolongée de la FAO semble favoriser l'acétylation des histones pour l'expression de p16. Cependant, les histones ne sont pas les seules protéines dont l'état d'acétylation est régulé par les niveaux d'acétyl-CoA (45). De plus, l'activation de la FAO a des effets autres que l'augmentation des niveaux d'acétyl-CoA (15, 38, 41). En particulier, l'augmentation de la production d'ERO mitochondriales peut contribuer à l'induction de la sénescence (12, 46). Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes par lesquels BNIP3 régule les crêtes et par lesquels la FAO conduit à la sénescence. Nous avons utilisé la doxorubicine et RAS oncogénique, qui provoquent des dommages à l'ADN (1), pour conclure que la FAO activée par les dommages à l'ADN conduit à la sénescence. Cependant, nous ne pouvons pas exclure complètement la possibilité que la doxorubicine active la FAO indépendamment des dommages à l'ADN. »