Inhiber la dégradation de la dopamine inverse l'obésité SANS restriction calorique

Encore une étude montrant que le dogme qui nous a été inculqué pendant des décennies – manger moins et bouger plus – n'est guère plus qu'un mensonge frauduleux. Des études récentes ont déjà démontré que la restriction calorique chronique modifie la composition corporelle de manière défavorable – c'est-à-dire que malgré la perte de poids, la majeure partie de cette perte de poids est de la masse musculaire maigre et s'accompagne d'une baisse dramatique du taux métabolique de repos (RMR). Le concours aptement nommé "The Biggest Loser" est peut-être le meilleur exemple de ce qui se passe lorsqu'une personne jeûne et fait de l'exercice en même temps. Ces pauvres personnes n'ont pas seulement repris tout le poids perdu pendant le concours, mais se sont senties complètement misérables par la suite et se sont retrouvées à prendre encore plus de poids avec une consommation calorique jusqu'à 50 % inférieure à ce qu'elles mangeaient avant le concours. Cela, bien sûr, est le résultat garanti lorsque leur RMR avait chuté d'environ 50 %, à la suite de leur participation au concours. D'autres études humaines avec des régimes moins restrictifs ont démontré des résultats tout aussi alarmants (proportionnels à la restrictivité du régime) en ce qui concerne la perte de masse musculaire maigre, l'insomnie, le dysfonctionnement cognitif, les changements d'humeur, etc. qui peuvent tous être attribués à l'élévation du cortisol de base que le dogme "manger moins, bouger plus" entraîne invariablement. Alors, si le jeûne et la torture de soi-même ne sont pas le chemin vers la minceur et la santé, alors quoi ? Eh bien, si nous acceptons que l'obésité est un trouble endocrinien/métabolique, alors des mesures pour augmenter le RMR et modifier le profil endocrinien loin du stress seraient bénéfiques. L'un des principaux médiateurs du stress est la sérotonine. En fait, c'est la sérotonine qui est peut-être le principal contrôleur de la libération de cortisol (via le récepteur 5-HT2C). Il existe de nombreuses études humaines en cours avec des médicaments qui inhibent la synthèse de la sérotonine – inhibiteurs de la tryptophane hydroxylase (TPH) – ou des médicaments qui bloquent la sérotonine au niveau du récepteur, et ceux-ci ont montré de grandes promesses jusqu'à présent non seulement pour l'obésité, mais aussi pour le diabète, les maladies cardiaques et même les troubles neurologiques. En d'autres termes, la sérotonine est obésogène et elle induit ces effets en abaissant le RMR. Voici juste une petite liste de telles études, pour les personnes qui croient encore que la sérotonine est l'"hormone du bonheur".

Coïncidence (ou pas), la récente grande étude réfutant l'"hypothèse de la sérotonine" dans la dépression a déclaré exactement la même chose que les résultats du concours "The Biggest Loser" – c'est-à-dire que la sérotonine n'a rien à voir avec le bonheur, son rôle principal est celui de régulateur métabolique (négatif) et si elle a un rôle dans la dépression, il doit être un rôle négatif (c'est-à-dire qu'elle cause, et non soulage la dépression) en abaissant les niveaux d'énergie dans le cerveau. Mais je m'égare, donc retour à la perte de poids et à l'obésité. En supposant que la sérotonine est obésogène, quel est le mécanisme de son contrôle endogène ? Il doit y avoir un mécanisme par lequel les personnes en bonne santé parviennent à maintenir la sérotonine sous contrôle et ainsi rester minces/saines sans régime/exercice. Des études plus anciennes des années 60 et 70 du siècle dernier suggèrent que l'antagoniste endogène principal de la sérotonine est le neurotransmetteur dopamine – celui dont on nous dit qu'il conduit à l'impulsivité, à l'instabilité et à la folie. Vous voyez, cette "folle" dopamine se trouve être également un puissant inhibiteur de la TPH, tandis que la sérotonine est un inhibiteur de l'enzyme de synthèse de la dopamine, la tyrosine hydroxylase.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0006295294902437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6793230/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2886550/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8101215/

Ainsi, la sérotonine et la dopamine sont largement antagonistes l'une à l'autre et leurs niveaux sont inversement corrélés. Ce dernier fait a déjà été confirmé chez l'homme, et il est également bien connu que les personnes obèses ont des niveaux de dopamine de base plus bas. À la lumière de toutes ces relations, on pourrait supposer que l'élévation des niveaux de dopamine pourrait être bénéfique pour l'obésité, en abaissant la sérotonine et en augmentant ainsi le RMR. Bien que l'élévation de la dopamine par l'apport de précurseurs tels que la L-DOPA ait été utilisée depuis des décennies pour traiter la maladie de Parkinson (MP), de tels traitements perdent rapidement leur efficacité et l'industrie pharmaceutique a donc commencé à chercher des solutions alternatives telles que l'inhibition de la dégradation de la dopamine en bloquant l'enzyme de dégradation de la dopamine, la monoamine oxydase de type B (MAO-B). L'un des médicaments les plus anciens en usage clinique pour la MP est exactement un inhibiteur de la MAO-B sous le nom de sélégiline/Deprenyl. Ce médicament est déjà notoire pour sa capacité à retarder le vieillissement et à protéger des maladies chroniques, et il est largement utilisé par les célébrités et les hommes politiques du monde entier comme médicament anti-âge et d'extension de vie. Eh bien, si les résultats de l'étude ci-dessous sont légitimes, ce médicament deviendra bientôt un blockbuster encore plus important. À savoir, l'étude a révélé qu'en utilisant un nouvel inhibiteur de la MAO-B breveté (bien que pharmacologiquement identique à la sélégiline) a conduit à une augmentation de la thermogenèse/découplage (et donc du RMR), ce qui a entraîné une perte de poids sans aucun changement dans l'apport calorique ou le régime d'exercice. Selon l'étude, l'inhibiteur de la MAO-B a obtenu ces effets en abaissant les niveaux de GABA dans les astrocytes (puisque la MAO-B synthétise également le GABA), mais je ne suis pas d'accord avec cette explication et je maintiens que c'est la diminution de la sérotonine par l'augmentation de la dopamine (via la MAO-B) qui était le principal mécanisme d'action anti-obésité dans cette étude. Indépendamment de mon opinion, le principal message à retenir (en termes de l'étude elle-même) est que l'inhibition de la MAO-B est un mécanisme viable pour inverser l'obésité même avec un régime hautement obésogène.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37653043/

https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000738/selectBoardArticle.do?nttId=23173&pageIndex=1&searchCnd=&searchWrd=

“…Dans un modèle de souris obèses induites par le régime, les chercheurs ont observé un ralentissement significatif de la décharge des neurones pacemakers des neurones GABRA5. Les chercheurs ont poursuivi l'étude en tentant d'inhiber l'activité de ces neurones GABRA5 en utilisant des méthodes chimio-génétiques. Cela a entraîné une réduction de la production de chaleur (consommation d'énergie) dans le tissu adipeux brun, conduisant à une accumulation de graisse et à une prise de poids. D'autre part, lorsque les neurones GABRA5 de l'hypothalamus ont été activés, les souris ont pu obtenir une réduction de poids réussie. Cela suggère que les neurones GABRA5 peuvent agir comme un interrupteur pour la régulation du poids. Dans un nouveau tournant surprenant et inattendu, l'équipe de recherche a découvert que les astrocytes dans l'hypothalamus latéral régulent l'activité des neurones GABRA5. Le nombre et la taille des astrocytes réactifs augmentent, et ils commencent à surexprimer l'enzyme MAO-B (Monoamine Oxydase B). Cette enzyme joue un rôle crucial dans le métabolisme des neurotransmetteurs dans le système nerveux et est plus prédominante dans les astrocytes réactifs. Cela se traduit par la production d'une grande quantité de GABA tonique (acide gamma-aminobutyrique), qui inhibe les neurones GABRA5 environnants. Il a également été découvert que la suppression de l'expression du gène MAO-B dans les astrocytes réactifs peut diminuer la sécrétion de GABA, inversant ainsi l'inhibition indésirable des neurones GABRA5. En utilisant cette approche, les chercheurs ont pu augmenter la production de chaleur dans le tissu adipeux des souris obèses, ce qui leur a permis de perdre du poids même en consommant un régime riche en calories. Cela prouve expérimentalement que l'enzyme MAO-B dans les astrocytes réactifs peut être une cible efficace pour le traitement de l'obésité sans compromettre l'appétit. De plus, un inhibiteur de la MAO-B sélectif et réversible, ‘KDS2010’, qui a été transféré à une société de biotechnologie Neurobiogen en 2019 et est actuellement en phase 1 d'essais cliniques, a été testé sur un modèle de souris obèses. Les nouveaux médicaments ont donné des résultats remarquables, démontrant une réduction substantielle de l'accumulation de graisse et de poids sans aucun impact sur la quantité de nourriture consommée.”