Le lactate favorise la résistance du cancer à la chimiothérapie, réduire le lactate est thérapeutique

Au cours des 5-6 dernières années, un certain nombre d'articles de haut niveau (dont beaucoup, y compris celui nouveau ci-dessous, publiés dans la revue de premier plan Nature) ont confirmé que le lactate n'est pas seulement un "oncométabolite", mais aussi un facteur direct de la croissance du cancer, de son agressivité, des métastases, et finalement de la mort du patient. L'acidose lactique de type B, souvent observée chez les patients atteints de cancer avancé, a un taux de létalité d'environ 40%, même si le patient est à l'hôpital et reçoit les traitements les plus avancés disponibles pour l'acidose métabolique. Rien de bénin ou d'insignifiant dans le lactate, contrairement à ce que la médecine voudrait nous faire croire. L'étude ci-dessous démontre maintenant que le lactate a un autre "tour dans son sac" – c'est-à-dire qu'il augmente la résistance des cellules "cancéreuses" à la chimiothérapie. Je frémis à l'idée du nombre de patients (cancer et autres) qui se détériorent (ou même meurent) de manière iatrogène en raison de l'administration de la solution dite "Ringer Lactate" – une thérapie d'"hydratation" courante administrée par voie intraveineuse dans les hôpitaux aux patients gravement malades, y compris les patients cancéreux. Mais je m'égare.

Intéressamment, le lactate réalise cette résistance accrue à la chimiothérapie en augmentant l'activité des enzymes impliquées dans la réparation de l'ADN à l'intérieur des cellules "cancéreuses". Comme ces cellules sont connues pour avoir un taux élevé de dommages/mutations de l'ADN, il est logique que les cellules "cancéreuses" aient des processus de réparation de l'ADN accrus. Cependant, la plupart des processus de réparation de l'ADN consomment beaucoup de NAD+, en particulier les enzymes PARP-1 et CD38, ce qui réduit encore davantage le rapport NAD+/NADH mitochondrial, déjà critique dans les cellules "cancéreuses" très réductrices. Inversement, les inhibiteurs de PARP-1 et de CD38 se sont avérés thérapeutiques pour le cancer, ce qui est sans aucun doute dû à la capacité de ces inhibiteurs à "épargner" le NAD+ dont l'organisme malade a si désespérément besoin. Ainsi, le mécanisme principal des effets pro-cancéreux du lactate pourrait bien s'avérer être sa déplétion en NAD+ en activant la réparation de l'ADN dans les cellules "cancéreuses". Pour aggraver les choses, le lactate lui-même est un réducteur et consomme directement le NAD+ lorsqu'il est oxydé en pyruvate par l'enzyme lactate déshydrogénase (LDH). Intéressamment, l'étude a révélé que l'inhibition de la génération de lactate par l'administration d'un inhibiteur de LDH était thérapeutique et annulait la résistance des cellules "cancéreuses" à la chimiothérapie. Maintenant, si seulement il y avait un moyen d'attaquer toutes ces voies simultanément avec une molécule simple, peu coûteuse et sûre... Heureusement, la niacinamide est justement une telle substance. Non seulement la niacinamide est le principal précurseur endogène du NAD+, mais elle est aussi un puissant inhibiteur des enzymes consommatrices de NAD+ PARP-1 et CD38. Ainsi, la niacinamide augmente le NAD+ en étant à la fois un précurseur et un inhibiteur de la consommation de NAD+. En corroboration, la niacinamide s'est avérée fiable pour abaisser le lactate chez l'homme. D'autres puissants inhibiteurs de la génération de lactate incluent la vitamine B1 (thiamine) et la vitamine B7 (biotine). Coïncidence, la combinaison de ces vitamines, avec de l'aspirine, a pu induire une régression complète dans mon étude récente de xénogreffe avec la lignée cellulaire humaine jeko-1 (lymphome à cellules du manteau). Ainsi, nous pouvons conclure une fois de plus que le "cancer" est d'origine métabolique et est probablement juste un symptôme d'un état métabolique très réduit (littéralement et figurativement), et l'administration de substances qui déplacent l'état métabolique vers l'oxydation pourrait très bien guérir le "cancer". Oh, et pour finir, mais non des moindres, l'étude révèle (peut-être involontairement) que les inhibiteurs de LDH sont utilisés cliniquement pour le traitement de l'épilepsie – une condition que la médecine considère à la fois mystérieuse dans son origine et incurable. Ainsi, je pense que nous pouvons conclure en toute sécurité que l'épilepsie, tout comme le cancer, n'est rien d'autre qu'un symptôme d'une grave déplétion énergétique (cérébrale), et également susceptible d'être traitée simplement comme décrit ci-dessus :-)

https://www.nature.com/articles/d41586-024-02731-9

“…La molécule lactate est un sous-produit du métabolisme du sucre sans oxygène — une voie métabolique préférentiellement utilisée par les cellules cancéreuses pour générer leur énergie. L'analyse métabolomique révèle que le lactate dans les cellules tumorales favorise la résistance à la chimiothérapie, et éclaire le mécanisme moléculaire qui sous-tend ce rôle inattendu du lactate dans le cancer.”

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07620-9

“…L'effet Warburg est une caractéristique du cancer qui fait référence à la préférence des cellules cancéreuses pour métaboliser le glucose de manière anaérobie plutôt qu'aérobie1,2. Cela entraîne une accumulation substantielle de lactate, le produit final de la glycolyse anaérobie, dans les cellules cancéreuses3. Cependant, la manière dont le métabolisme du cancer affecte la réponse à la chimiothérapie et la réparation de l'ADN en général reste incomplètement comprise. Ici, nous rapportons que la lactylation induite par le lactate de NBS1 favorise la réparation de l'ADN médiée par la recombinaison homologue (RH). La lactylation de NBS1 à la lysine 388 (K388) est essentielle pour la formation du complexe MRE11–RAD50–NBS1 (MRN) et l'accumulation des protéines de réparation RH aux sites des cassures double-brin de l'ADN. De plus, nous identifions TIP60 comme la lysine lactyltransférase de NBS1 et l'"écrivain" de la lactylation de NBS1 K388, et HDAC3 comme la dé-lactylase de NBS1. Des niveaux élevés de lactylation de NBS1 K388 prédisent un mauvais pronostic des patients de chimiothérapie néoadjuvante, et la réduction du lactate en utilisant soit la déplétion génétique de la lactate déshydrogénase A (LDHA) soit le stiripentol, un inhibiteur de la lactate déshydrogénase A utilisé cliniquement pour le traitement anti-épileptique, a inhibé la lactylation de NBS1 K388, diminué l'efficacité de la réparation de l'ADN et surmonté la résistance à la chimiothérapie. En résumé, notre travail identifie la lactylation de NBS1 comme un mécanisme critique pour la stabilité du génome qui contribue à la résistance à la chimiothérapie et identifie l'inhibition de la production de lactate comme une stratégie thérapeutique prometteuse contre le cancer.”