Le lactate est un oncométabolite (favorise le cancer), aucun gène/mutation nécessaire
Il y a maintenant plus de 5 ans qu'un post/discussion séminal sur Reddit a soulevé publiquement la question de savoir si la théorie médicale dominante sur le cancer n'était en fait rien d'autre qu'une fraude élaborée. À savoir, une étude qui a inspiré la discussion sur Reddit a démontré que l'effet Warburg supposé est autant un effet qu'un moteur du cancer, et que le dysfonctionnement métabolique (acidose lactique) précède et est une cause des mutations génétiques ultérieures. Cette découverte place le cancer carrément dans la catégorie des maladies métaboliques et confirme l'hypothèse génétique du cancer comme étant soit la "fraude du siècle" soit l'"idiotie du siècle". Dans tous les cas, la pratique actuelle de l'oncologie mérite définitivement une nomination pour les Darwin Awards de l'ensemble du 20e siècle.
L'effet Warburg entraîne l'oncogenèse : des chercheurs du Lawrence Berkeley National Lab et au Japon montrent que le cancer a vraiment un penchant pour le sucre de science
Cette discussion "controversée" sur Reddit a été universellement condamnée dans les médias grand public pour avoir semé "la confusion" concernant les origines et le traitement du cancer. Pourtant, depuis lors, de nombreuses autres études ont été publiées qui continuent de corroborer l'idée que l'acide lactique est tout sauf un déchet métabolique bénin. Ces études ont démontré que l'augmentation des niveaux endogènes d'acide lactique par l'utilisation de toxines métaboliques telles que la metformine est BOTH une condition nécessaire et suffisante pour la cancérisation, et que la neutralisation de l'acide lactique avec même une "intervention primitive" (comme aiment à l'appeler les oncologues) telle que le bicarbonate de soude peut complètement arrêter les métastases et bloquer la croissance tumorale ultérieure.
Le bicarbonate de soude peut traiter le cancer, la metformine peut le causer
La dernière étude 4 ci-dessous sur le sujet du lactate confirme à nouveau le rôle du lactate endogène comme oncométabolite - c'est-à-dire un promoteur de cancer - et elle démontre également que le lactate exogène a des effets identiques lorsqu'il est administré en quantités suffisantes. En fait, l'étude propose un nouveau terme pour cet effet néfaste du lactate - lactagenèse - une combinaison de lactate + carcinogenèse. L'étude démontre que le lactate élevé seul est une condition suffisante pour l'activation de tous les soi-disant "oncogènes" (gènes favorisant le cancer) ainsi que la désactivation des gènes suppresseurs de tumeurs majeurs. De plus, l'étude fournit également des références à des preuves démontrant que le taux accru de mutations est lamentablement inadéquat comme explication de la carcinogenèse 1. À savoir, le taux de mutations est augmenté dans des cellules parfaitement saines chez des organismes vieillissants, tandis que dans de nombreuses cellules cancéreuses, il est diminué. En outre, en plus des questions que l'étude soulève sur l'activité humaine entraînant une élévation chronique du lactate (exercice épuisant, jeûne, stress, régimes pauvres en glucides, etc.), cette étude soulève également de sérieuses questions sur la sécurité des produits cliniquement utilisés tels que la solution de Ringer au lactate, qui est peut-être la solution d'hydratation et de réanimation la plus largement utilisée dans les hôpitaux du monde entier. Intéressant, la médecine conventionnelle a commencé à remplacer discrètement la version lactate de ce produit par la version acétate, affirmant (correctement) que la version lactate peut causer de graves problèmes chez les personnes ayant une mauvaise fonction hépatique. Cependant, l'insuffisance hépatique cliniquement pertinente n'est pas assez courante pour justifier ce remplacement généralisé du produit. Je pense que l'explication la plus probable est que les cliniciens ont remarqué les effets hautement néfastes (et souvent mortels) que la version lactate a sur les patients cancéreux. Gardez à l'esprit que le cancer est maintenant la deuxième cause de décès dans le monde et LA cause principale de décès dans les pays occidentaux. Ainsi, les patients gravement malades dans un hôpital sont beaucoup plus susceptibles d'avoir un cancer que d'avoir une insuffisance hépatique. Donc, si les patients cancéreux sont les destinataires les plus fréquents des solutions de réanimation et si les études ci-dessus et celle ci-dessous doivent être prises au sérieux, donner à ces patients une solution de lactate est l'une des pires interventions qu'un hôpital puisse fournir. Ainsi, afin de réduire le risque juridique, le fournisseur a commencé à remplacer discrètement le produit au lactate par un autre qui (bien que toujours loin d'être optimal étant donné le rôle de l'acétate dans la promotion du cancer) au moins ne tuera pas immédiatement le patient. La partie qui rend cette histoire encore plus déprimante est qu'une alternative peu coûteuse et efficace pour traiter ces patients existe - le bleu de méthylène (MB). Il est utilisé de routine pour réanimer les patients gravement malades en état de choc et peut en fait rapidement abaisser le lactate endogène. En plus de cela, il existe des études remontant au début des années 1900 démontrant que le MB pourrait même traiter le cancer en bloquant complètement l'"effet" Warburg. Oh bien, je suppose que lorsqu'il s'agit d'admettre la vérité, mieux vaut tard que jamais...
0 https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00003-4
1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30337457
2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29617642
3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27993896
4 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01536/full
« Nos résultats démontrent que dans la lignée cellulaire de cancer du sein humain MCF7, le lactate altère l'activité transcriptionnelle de plusieurs oncogènes clés ainsi que d'autres gènes moteurs impliqués dans la reprogrammation métabolique ainsi que la régulation du cycle cellulaire et de la prolifération. Dans l'ensemble, ces observations sont en accord avec notre hypothèse de "lactagenèse" (8) posant la production accrue de lactate pour le signalement de la carcinogenèse comme l'un des objectifs essentiels de l'effet Warburg. Après des expositions de 6 et 48 heures, il y avait une forte présence de lactate dérivé du glucose dans les cellules incubées dans du glucose sans lactate ajouté (ou glutamine), ce qui a répliqué les études de Warburg (Figure 1). Auparavant, nous avons montré que le lactate est oxydé dans des préparations mitochondriales de tissus non transformés (14, 45, 46), et récemment, il a été confirmé que le lactate est également oxydé par les mitochondries des cellules cancéreuses (6, 24) prétendument pour l'énergie (7, 24). Au-delà des propriétés bioénergétiques et de biomasse du lactate, notre étude suggère que le lactate dérivé du glucose est suffisant pour altérer l'activité transcriptionnelle des oncogènes clés, des gènes de facteurs de transcription, des gènes suppresseurs de tumeurs ainsi que des gènes du cycle cellulaire et de la prolifération, tous connus pour être impliqués dans le développement des cellules de cancer du sein MCF7 (Tableau 1, Figure 2). Les expériences, ajoutant 10 et 20 mM de lactate aux cellules MCF7, ont augmenté les propriétés transcriptionnelles du lactate (Tableau 1, Figures 3A,B) ce qui soutient l'hypothèse que le lactate pourrait être un régulateur oncogénique, un oncométabolite. »
« Bien que le lactate soit le produit obligatoire de la glycolyse dans des conditions pleinement aérobies (13), et que nos résultats indiquent que l'ajout de L-lactate au milieu (sans glutamine) augmente l'activité transcriptionnelle des gènes candidats étudiés ici, il est certain que le lactate et d'autres métabolites impliqués dans la glycolyse, la voie des pentoses phosphates ou le cycle de Krebs pourraient également influencer les activités transcriptionnelles de divers gènes dans la tumorigenèse. Par exemple, Damiani et al. ont observé que les intermédiaires du cycle de Krebs qui ne sont pas utilisés à des fins de biomasse peuvent être éliminés par la production de lactate (34). **Ainsi, bien que le lactate soit un intermédiaire métabolique, il a de nombreux effets en aval connus pour se produire via des changements redox cellulaires (14), la liaison allostérique (47), la reprogrammation métabolique (26), et la lactylation (25). »
« PIK3CA est considéré comme l'oncogène le plus muté dans le cancer du sein (48, 49). De plus, les mutations de PIK3CA sont des moteurs clés du cancer du sein et sa régulation positive est associée à un mauvais pronostic (50). Notamment, les mutations de PIK3CA sont plus fréquentes dans les cellules cancéreuses du récepteur d'œstrogène, comme MCF7 (51). Dans cette étude, nous démontrons que l'exposition au lactate des cellules MCF7 est capable d'augmenter l'activité transcriptionnelle de PIK3CA entre 2,2 et 4,3 fois (p < 0,05–0,001) (Tableau 1, Figures 2, 3A,B). De plus, la voie PIK3/AKT/mTOR est une voie intracellulaire clé et importante avec un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire, de la croissance tumorale et de la prolifération (52, 53), l'une des voies de signalisation les plus activées dans le cancer du sein (52) ainsi que requise pour la survie de MCF7 (54). Dans notre étude, nous avons constaté que l'activité transcriptionnelle d'AKT1 était régulée positivement entre 2 et 3,35 fois. L'augmentation significative de l'activité transcriptionnelle provoquée par le lactate à la fois par PIK3CA et AKT1 implique le lactate comme un oncométabolite de signalisation de la voie clé PIK3/AKT/mTOR impliquée dans le développement de nombreux cancers. Un autre oncogène majeur, MYC, est connu pour avoir de multiples rôles dans la régulation métabolique, y compris les adaptations cellulaires suivant un entraînement à l'exercice d'endurance (55), mais est fréquemment surexprimé dans les cellules cancéreuses du sein (56, 57), y compris les cellules MCF7 (58), et associé à un mauvais pronostic (57). Dans notre étude, nous avons constaté que MYC est fortement exprimé dans toutes nos expériences entre 2,8 et 7,7 fois (p < 0,01) (Tableau 1, Figures 2, 3A,B). »
« Le facteur inductible par l'hypoxie 1 (HIF1α) en tant que facteur de transcription majeur dans le cancer (39, 42). HIF1α augmente la transcription des gènes régulant le transport du glucose et les enzymes glycolytiques (42), provoquant une reprogrammation métabolique, conduisant à l'effet Warburg et à la production de lactate. De plus, la surexpression de HIF1A, le gène codant pour HIF1α, joue un rôle important dans la croissance tumorale et les métastases du cancer du sein ainsi que dans l'agressivité et le mauvais pronostic (59–61). Dans toutes nos expériences d'exposition au lactate, l'activité transcriptionnelle de HIF1A était surexprimée (entre 2,9 et 4,8 fois, p < 0,001) (Tableau 1, Figures 2, 3A,B), un résultat qui n'est pas nouveau, car d'autres ont précédemment trouvé des résultats similaires (22). Cependant, nos résultats actuels corroborent ceux des autres montrant un effet important du lactate sur les activités transcriptionnelles de ce facteur de transcription clé. Nos résultats montrant un effet du lactate sur les expressions des gènes MYC et HIF1A sont cohérents avec les résultats d'autres montrant une régulation positive de la voie glycolytique dans le cancer (62, 63). Ainsi, nos résultats obtenus sur la transcription de MYC et HIFA soutiennent notre hypothèse de lactagenèse. »
« BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs typiquement mutés dans le cancer du sein et fortement liés à l'agressivité du cancer et à la survie (64–66). BRCA1 contribue à la régulation de la réparation de l'ADN, du remodelage chromosomique, de l'apoptose, du contrôle du cycle cellulaire et de l'activité transcriptionnelle (67). Alors que la perte ou l'expression réduite de BRCA1 nucléaire est prévalente dans les cancers du sein de type basal avec des récepteurs d'œstrogène, de progestérone et de facteur de croissance épidermique négatifs (triple négatif), son expression cytosolique est observée dans les cancers du sein à récepteur d'œstrogène positif (68). Dans les cellules cancéreuses du sein à récepteur d'œstrogène positif (la caractéristique des cellules MCF7), l'expression cytosolique de BRCA1 est inversement liée à la survie (68). De plus, l'activité transcriptionnelle des gènes BRCA1 et BRCA2 a été observée dans de nombreux cancers du sein (y compris les cellules MCF-7) (69–71). Dans notre étude, nous avons constaté que l'exposition au lactate est un régulateur puissant de leur activité transcriptionnelle avec des augmentations de l'expression de l'ARNm entre 3,3 et 6,1 fois (p < 0,001) (Tableau 1, Figures 2, 3A,B). »
« L'augmentation du cycle cellulaire et de la prolifération est une caractéristique des cellules cancéreuses où toutes les différentes phases du cycle cellulaire sont affectées dans le cancer principalement par les kinases dépendantes des cyclines (CDK) (72). Parmi les résultats significatifs, nous avons constaté que toutes les CDK étaient surexprimées par l'exposition au lactate dans une fourchette de 2 à 6,7 fois (p < 0,01–0,05) (Tableau 1, Figures 2, 3A,B). Bien que le déclencheur de cette dysrégulation génétique n'ait pas été élucidé, nos données montrent que la plupart des gènes impliqués dans les différentes phases du cycle cellulaire sont surexprimés par le lactate seul ainsi que par le lactate exogène ; impliquant à nouveau le lactate comme régulateur des CDK, éclairant ainsi de nouvelles possibilités sur la division et la prolifération des cellules cancéreuses ainsi que sur les thérapies. La vision traditionnelle des voies de signalisation en aval dysrégulées dans le cancer est médiée de manière hiérarchique par des mutations somatiques principalement dues à la dysrégulation des oncogènes et des suppresseurs de tumeurs (73, 74). Nos résultats montrent que, au moins dans les cellules MCF7, le lactate n'obéit pas à un ordre hiérarchique de signalisation, et également que dans les cellules MCF7, le lactate signale plusieurs étapes clés essentielles dans la carcinogenèse, y compris la prolifération cellulaire. »
« Il a été estimé que chaque mutation de gène moteur confère seulement un petit avantage de croissance sélective, une augmentation d'environ 0,4 % dans la différence entre la naissance et la mort cellulaire (75). Cependant, cette petite différence sur de nombreuses années peut entraîner une production et une accumulation significatives de cellules tumorales conduisant au cancer (36). De même, nous croyons qu'un phénomène similaire peut être vrai pour l'activité transcriptionnelle constante provoquée par le lactate dysrégulé sur les principaux gènes moteurs au fil des ans. De plus, Marticorena et al. (76) ont récemment montré que la mutation génétique seule ne pouvait pas être un élément nécessaire au développement du cancer, car dans leur étude, ils ont constaté que les cellules de l'œsophage non cancéreuses et cancéreuses partageaient des mutations génétiques associées au cancer. »
« Au-delà des rôles des oncogènes et des facteurs suppresseurs de tumeurs, d'autres ont spéculé que les Epi-conducteurs, comme les changements épigénétiques affectant l'ADN et les protéines de la chromatine, pourraient également être impliqués dans la carcinogenèse (36). Comme mentionné ci-dessus, une étude remarquable récente de Zhang et al. a montré la régulation de l'expression génique par "lactylation" des histones, où les niveaux de lactate exogène et endogène stimulent la transcription des gènes à partir de la chromatine chez l'homme et la souris (25). À partir du travail extensif des autres, il est connu que de nombreux mécanismes sont également impliqués dans l'acétylation des histones dans le cancer. Un exemple classique est la voie du rétinoblastome. Une fois hypophosphorylée au début de la phase G1, la protéine du rétinoblastome (pRb) est hyperphosphorylée à la fin de la phase G1 et le complexe E2F1/pRB se dissocie, permettant l'activité transcriptionnelle de E2F1 à la fin de la phase G1. E2F1 peut alors recruter une histone acétylase pour l'acétylation permettant la transcription de la chromatine des gènes pour faciliter le passage du cycle cellulaire au-delà du point de restriction (R) vers la transition G1/S et la phase S du cycle cellulaire. Dans notre étude, nous montrons que le lactate augmente la transcription de l'ARNm de E2F1 entre 1,6 et 4,1 fois (p < 0,05–0,001). Encore une fois, les résultats soutiennent notre hypothèse de lactagenèse. »
« En concert, ici nous montrons qu'au moins dans les cellules MCF7, le lactate agit comme un oncométabolite capable de réguler les activités transcriptionnelles des oncogènes clés, des facteurs de transcription, des suppresseurs de tumeurs et des gènes du cycle cellulaire impliqués dans le cancer du sein. Une question impérative que nous posons maintenant est quelles propriétés spécifiques aux cellules et mécanismes permettent au lactate d'induire des cellules candidates vers un phénotype cancéreux. Nous avons une multitude de connaissances et d'expertise sur le muscle (77, 78) et le métabolisme global du lactate pendant l'exercice (14) et comme mentionné vide supra, nous savons depuis des décennies que le lactate est une source majeure d'énergie cellulaire, en particulier pour les mitochondries. En physiologie normale, il existe une gamme dynamique, d'un ordre de grandeur, de production et d'accumulation de lactate musculaire (14). Cependant, en tant que tissu, le muscle est résistant à la carcinogenèse. En fait, le rhabdomyosarcome, historiquement considéré comme une forme rare de cancer du muscle, a été récemment prouvé comme provenant de cellules progénitrices endothéliales suivant une reprogrammation métabolique et une transdifférenciation myogénique, mais pas originaire des myocytes du tissu lui-même (79). De plus, à partir de l'épidémiologie, nous savons que l'exercice régulier réduit les incidences de certaines formes de cancers en plus d'autres maladies chroniques (80). Bien que le lactate ait été historiquement associé à l'exercice, il est important de différencier les effets des augmentations transitoires du lactate dérivé de l'exercice et l'élévation chronique du lactate dans le cancer. Pendant et après l'exercice, le lactate est finalement éliminé des fibres musculaires avec un taux de clairance dépendant de la fonction mitochondriale et du niveau de fitness cardiométabolique de la personne. En revanche, dans le cancer, le lactate n'est pas rapidement éliminé et est fortement concentré dans la tumeur et son microenvironnement ; un effet qui pourrait être de promouvoir la carcinogenèse. En résumé, notre étude soutient l'hypothèse que le lactate a le potentiel de servir d'oncométabolite, régulant les activités transcriptionnelles de différents gènes clés liés au cancer impliqués dans la reprogrammation métabolique ainsi que le cycle cellulaire et la prolifération (p < 0,05–0,001). Au-delà des résultats actuels avec les cellules MCF-7, des études supplémentaires sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et des cellules de biopsie tumorale en culture seront nécessaires pour soutenir davantage l'hypothèse de lactagenèse et pour mieux comprendre le rôle du lactate dans la carcinogenèse. »