Perte de la fonction mitochondriale (OXPHOS) induit une dédifférenciation (cancer)

L'étude se concentre uniquement sur le système lymphatique et ses cellules, mais le principe est général et a été observé dans d'autres cellules d'organes/tissus. L'exemple le plus évident est le cancer – peu importe l'organe dans lequel il se produit, la tumeur est composée de cellules dédifférenciées, non sans rappeler les cellules souches dont tous les autres tissus/organes se développent. En fait, l'embryon en développement peut être considéré comme une tumeur massive, qui est sous le contrôle de puissants champs de différenciation produits par l'organisme maternel, le placenta, etc. Lorsque ces champs de différenciation sont perdus/affaiblis chez un organisme adulte, diverses pathologies développementales commencent à se manifester, y compris le repliement/accumulation de protéines, la fibrose et, bien sûr, le cancer. L'étude ci-dessous démontre que tout ce qui est nécessaire pour que cette dédifférenciation se produise est la perte de la fonction mitochondriale (et donc de la OXPHOS). En d'autres termes, les champs morphogénétiques (et donc le destin de la cellule, selon les propres mots des auteurs) requièrent une production d'énergie efficace et sans cette énergie, les cellules régressent rapidement vers leur état primordial, dédifférencié, vorace et en croissance (par exemple, le cancer).

https://advances.sciencemag.org/content/7/18/eabe7359

https://medicalxpress.com/news/2021-05-mitochondria-key-role-lymphatic.html

“…”Pour la première fois, nous avons défini que les activités mitochondriales sont également nécessaires pour le destin cellulaire – un concept qui, il y a quelques années, était impensable,” a déclaré Oliver, qui est également professeur de médecine dans la division de néphrologie et d'hypertension et directeur du Centre de biologie vasculaire et du développement à l'Institut de recherche cardiovasculaire et rénale Feinberg. “Nous pensons que c'est probablement un rôle fonctionnel plus courant – la spécification et la migration cellulaires se produisent dans une variété de types de cellules et de tissus.”

“…Navdeep Chandel, Ph.D., le professeur David W. Cugell, MD, de médecine dans la division de pneumologie et de soins intensifs, professeur de biochimie et de génétique moléculaire et co-auteur de l'étude, a précédemment découvert que la suppression du complexe III mitochondrial dans les cellules endothéliales sanguines de jeunes souris affectait la prolifération et la migration des cellules endothéliales. “J'ai été surpris par ces résultats du laboratoire de Navdeep parce que je croyais que sans la respiration mitochondriale, ces cellules mourraient,” a déclaré Oliver. Oliver, ainsi que Wanshu Ma, Ph.D., un postdoctorant dans le laboratoire d'Oliver et premier auteur de l'étude, ont retiré le complexe III mitochondrial – une structure essentielle pour la respiration cellulaire – des cellules endothéliales lymphatiques chez les embryons de souris. De manière surprenante, les chercheurs ont constaté que sans le complexe III mitochondrial, le nombre de cellules progénitrices lymphatiques était considérablement réduit, et celles qui quittaient la veine perdaient rapidement leur destin cellulaire lymphatique en régressant vers leur phénotype vasculaire sanguin d'origine. Cela était causé par la régulation à la baisse de VEGFR3, qui à son tour régule à la baisse Prox1, un régulateur maître constamment nécessaire pour maintenir le destin cellulaire lymphatique, selon Ma. “Ces cellules perdent les caractéristiques mêmes qui les rendent lymphatiques,” a déclaré Ma. En utilisant plusieurs approches expérimentales, les scientifiques ont également découvert que sans le complexe III mitochondrial et la respiration cellulaire, certains sous-produits métaboliques manquaient dans les cellules, qui agissaient comme un signal indiquant que suffisamment de cellules progénitrices endothéliales lymphatiques ont quitté la veine et que la boucle de rétroaction Prox1-VEGFR3 peut s'arrêter. “C'est probablement un capteur général de l'état métabolique de la cellule, capable de détecter d'une certaine manière le micro-environnement et de détecter ce que les cellules doivent faire,” a déclaré Oliver. Bien que cette étude n'ait examiné que le développement des cellules endothéliales lymphatiques, Oliver a déclaré qu'il croyait que les mitochondries étaient probablement vitales pour ce processus ailleurs, et Chandel a montré que des signaux similaires sont cruciaux pour le développement des cellules souches et dans la formation des tumeurs. “Nous pensons que c'est un phénomène plus global – pas seulement concernant les lymphatiques, mais pour chaque type de cellule en différenciation,” a déclaré Oliver.