Métabolisme lent, débris cellulaires peuvent causer la maladie de Huntington (MH)
Une autre étude démontrant le rôle crucial du métabolisme oxydatif (OXPHOS) dans une maladie dégénérative chronique considérée comme largement génétique. Tout aussi important, l'étude confirme les résultats d'autres rapports/expériences récents démontrant que la présence de débris cellulaires dans le sang n'est en rien bénigne. La présence de tels débris est interprétée par l'organisme comme une infection "virale", avec l'activation subséquente d'une réponse immunitaire exagérée et l'activation du système de stress (axe HPA). Cela forme un cercle vicieux puisque la présence de débris cellulaires est largement entraînée par le stress/cortisol (axe HPA) et la diminution de l'OXPHOS dans les cellules. Ainsi, restaurer l'OXPHOS devrait être hautement thérapeutique car cela peut interrompre ce cycle vicieux. Intéressamment, l'étude rapporte que la carence en thiamine peut pleinement imiter le dysfonctionnement mitochondrial/débris symptomatiques d'une condition virtuellement indistinguishable de la MH. De plus, au moins une étude a démontré que l'administration de thiamine a pu inverser complètement de telles pathologies, ce qui corrobore fortement le rôle de l'OXPHOS dans ces conditions "incurables". En résumé, le stress tue le système nerveux et il le fait largement par des réductions du métabolisme/OXPHOS et la dégradation cellulaire/les débris qui en résultent conduisent à une exacerbation supplémentaire de ce processus.
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30475-X
“…Dans la première étude à suivre de manière exhaustive comment différents types de cellules cérébrales répondent à la mutation qui cause la maladie de Huntington (MH), des neuroscientifiques du MIT ont découvert que une cause significative de mort pour un type de neurone particulièrement affecté pourrait être une réponse immunitaire à du matériel génétique libéré par erreur par les mitochondries, les composants cellulaires qui fournissent de l'énergie aux cellules. Dans différents types de cellules à différents stades de progression de la maladie, les chercheurs ont mesuré comment les niveaux d'ARN différaient de la normale dans des échantillons de cerveau de personnes décédées de la maladie de Huntington et dans des souris génétiquement modifiées avec divers degrés de mutation génétique. Parmi plusieurs observations nouvelles chez les deux espèces, l'une qui s'est particulièrement démarquée est que l'ARN des mitochondries était mal placé dans les cellules cérébrales, appelées neurones à épines de projection (SPNs), qui sont ravagées par la maladie, contribuant à ses symptômes neurologiques fatals. Les scientifiques ont observé que ces ARN égarés, qui apparaissent différents aux cellules que l'ARN dérivé du noyau cellulaire, ont déclenché une réaction immunitaire problématique. “Lorsque ces ARN sont libérés des mitochondries, pour la cellule ils peuvent ressembler à des ARN viraux, et cela déclenche l'immunité innée et peut conduire à la mort cellulaire,” dit l'auteure principale de l'étude, Myriam Heiman, professeure associée au Département des Sciences du Cerveau et de la Cognition du MIT, à l'Institut Picower pour l'Apprentissage et la Mémoire, et à l'Institut Broad du MIT et de Harvard. “Nous croyons que cela fait partie de la voie qui déclenche la signalisation inflammatoire, qui a été observée dans la MH auparavant.”
“…Les deux méthodes de criblage différentes de l'équipe, “TRAP”, qui peut être utilisée chez les souris, et le séquençage de l'ARN de noyau unique, qui peut également être utilisé chez les souris et les humains, ont non seulement détecté la présence d'ARN mitochondriaux le plus spécifiquement dans les SPNs, mais ont également montré un déficit dans l'expression des gènes pour un processus appelé phosphorylation oxydative que les neurones affamés d'énergie utilisent pour produire de l'énergie. Les expériences sur les souris ont montré que la régulation à la baisse de la phosphorylation oxydative et l'augmentation de la libération d'ARN mitochondrial se sont toutes deux produites très tôt dans la maladie, avant que la plupart des autres différences d'expression génique ne soient manifestes. De plus, les chercheurs ont trouvé une expression accrue d'une protéine du système immunitaire appelée PKR, qui a été démontrée comme étant un capteur de l'ARN mitochondrial libéré. En fait, l'équipe a découvert que le PKR était non seulement élevé dans les neurones, mais aussi activé et lié aux ARN mitochondriaux. Les nouvelles découvertes semblent converger avec d'autres conditions cliniques qui, comme la maladie de Huntington, entraînent des dommages dans une région du cerveau appelée le striatum, a déclaré Heiman. Dans une condition appelée syndrome d'Aicardi-Goutières, la même région cérébrale peut être endommagée en raison d'une réponse immunitaire innée mal régulée. De plus, les enfants souffrant de carence en thiamine présentent un dysfonctionnement mitochondrial, et une étude antérieure a montré que les souris souffrant de carence en thiamine présentent une activation de PKR, comme l'a découvert l'équipe de Heiman. “Ces troubles humains non MH caractérisés par la mort cellulaire du striatum étendent la signification de nos résultats en liant à la fois les déficits de métabolisme oxydatif et les phénomènes d'activation auto-inflammatoire décrits ici directement à la mort cellulaire du striatum humain en l'absence du contexte de la mutation de Huntington,” ont-ils écrit dans Neuron.”