Un faible OXPHOS est un biomarqueur et probablement une cause de la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)
Les preuves que les affections MICI telles que la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sont d'origine mitochondriale s'accumulent depuis plusieurs décennies. Ainsi, les résultats de l'étude ci-dessous ne sont pas nécessairement nouveaux en soi. Cependant, il s'agit de l'une des rares études ayant trouvé des preuves de dysfonction mitochondriale systémique (et non pas seulement locale, dans le tractus gastro-intestinal) chez les patients atteints de MICI. Ainsi, l'étude soutient indirectement (en accord avec les écrits de Ray) que la MICI, tout comme toutes les autres maladies chroniques, est une affection systémique et non localisée. De plus, l'étude soutient que les biomarqueurs d'un faible OXPHOS dans le sang (et non pas seulement dans le tractus gastro-intestinal) sont un prédicteur fiable de l'apparition future de la MICI, ainsi qu'un biomarqueur de la progression de la maladie. Plus précisément, malgré le fait que la MICI soit d'origine inflammatoire, l'étude soutient que le dysfonctionnement mitochondrial précède le développement d'un état inflammatoire, et est donc la véritable cause de la MICI. D'ailleurs, de manière coïncidente (mais pas !), plusieurs études récentes ont démontré que la même chose est vraie pour le cancer également. Cette découverte ne suggère pas seulement que les thérapies pro-métaboliques devraient être bénéfiques pour la MICI, mais que virtuellement tous les traitements actuels de la MICI masquent au mieux les symptômes et, au pire, aggravent la progression de la maladie à long terme. En effet, virtuellement tous les médicaments actuellement utilisés pour la MICI sont immunosuppresseurs et beaucoup d'entre eux sont également des inhibiteurs métaboliques, ce qui est exactement l'opposé de ce dont un patient a besoin lorsqu'il est diagnostiqué avec une maladie mitochondriale systémique, ce que la MICI est maintenant reconnue comme étant. L'étude jette également un froid sur l'utilisation des glucocorticoïdes et de la chirurgie comme traitements établis de la MICI sévère. D'une part, l'étude soutient que la thérapie à long terme par glucocorticoïdes peut être pro-inflammatoire (ce dont j'ai parlé dans le passé), ce qui exacerbe évidemment la MICI, tandis que le stress chronique et l'inflammation induits par une chirurgie abdominale majeure ont également largement les mêmes effets négatifs.
En parlant de thérapies – l'étude elle-même déclare qu'une combinaison de traitement de vitamines B + vitamine D est une approche très raisonnable pour un soi-disant traitement modificateur de la maladie pour la MICI, étant donné le rôle crucial des vitamines B dans l'OXPHOS et les effets anti-inflammatoires systémiques de la vitamine D.
« Ici, nous montrons un déséquilibre de l'homéostasie et de la bioénergie mitochondriales, démontré par une activité réduite des complexes respiratoires et une production réduite des intermédiaires du cycle de Krebs dans le plasma des patients atteints de MC et de RCH. Lors de l'inflammation intestinale, l'architecture des mitochondries dans les cellules épithéliales intestinales est dysmorphique, avec la destruction des crêtes, ce qui conduit à une augmentation de l'apoptose. Les changements de morphologie et de bioénergie mitochondriales favorisent les changements métaboliques dans la voie glycolytique et diminuent la signalisation antioxydante.17 En ligne avec cela, dans cette étude, par rapport aux témoins, des niveaux réduits de molécules associées au cycle de Krebs ont été observés dans le plasma des patients atteints de RCH et de MC, suggérant que les molécules liées au cycle de Krebs sont étroitement liées à la pathogenèse de la RCH et de la MC.
La recherche confirme que la muqueuse du gros intestin dans le groupe de patients atteints de RCH est dans un état de déficit énergétique et est caractérisée par un faible niveau d'adénosine triphosphate (ATP).9 Les résultats de l'étude de Hsieh et al montrent que les anomalies ultrastructurales des mitochondries se produisent même avant les changements globaux dans les colonocytes de la muqueuse colique des patients atteints de RCH et bien avant le début de l'inflammation muqueuse. Parmi d'autres, l'expression de l'ATP synthase mitochondriale (ATP5B), une protéine responsable de la production d'ATP à partir d'ADP, est réduite.18 Notre étude a également observé une réduction significative de l'ATP dans le groupe de patients atteints de MICI.
De plus, il a été démontré que les dommages aux mitochondries sont un événement précédant le développement de l'inflammation chez les patients atteints de RCH. La raison peut être une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) dans les mitochondries des cellules épithéliales chez les patients atteints de RCH.19,20 Par conséquent, des mesures préventives utilisant des agents antioxydants dans le groupe de personnes génétiquement prédisposées aux maladies auto-immunes semblent raisonnables pour prévenir le développement de la MICI. Par exemple, Batjargal et al ont montré que les mélanges à base de plantes utilisés dans la médecine traditionnelle mongole activent les mécanismes de défense cellulaire par des effets anti-inflammatoires et antioxydants. L'action mentionnée ci-dessus a été principalement attribuée aux composants phénoliques dans les mélanges21 et peut être pertinente pour la gestion de la MICI.
Une étude de Scoville et al a révélé des réductions significatives des intermédiaires du cycle de Krebs, y compris le citrate, l'aconitate, l'α-cétoglutarate, le succinate, le fumarate et le malate dans les échantillons de plasma de patients atteints de MC par rapport aux témoins et aux patients atteints de RCH. De plus, le β-hydroxybutyrate, synthétisé à partir de l'acétyl-CoA en excès, était significativement réduit chez les patients atteints de MC par rapport aux témoins sains et aux patients atteints de RCH.22 De plus, dans les mitochondries isolées de la muqueuse colique de patients atteints de RCH, il a été montré que les complexes mitochondriaux II, III et IV de la chaîne respiratoire étaient significativement réduits d'environ 50 à 60 % par rapport aux mitochondries isolées de la muqueuse témoin de personnes en bonne santé, suggérant l'implication du dysfonctionnement mitochondrial dans la pathogenèse de la RCH.7,19 Nos études ont également confirmé cela, car les données montrent une réduction des intermédiaires du cycle de Krebs dans le plasma des patients atteints de MICI. Des concentrations significativement plus faibles de Cytochrome C Oxydase et de Cytochrome C Réductase ont été observées chez les patients atteints de MC et de RCH.
De plus, les études confirment que la concentration d'acétyl-CoA dans divers compartiments cellulaires ou péri-cellulaires est corrélée à la gravité des conditions pathologiques. Par exemple, les faibles niveaux d'acétyl-CoA jouent un rôle clé dans la maladie neurodégénérative liée à la pantothénate kinase (PKAN). Ainsi, la mesure de la concentration d'acétyl-CoA dans les fluides biologiques peut aider à surveiller la progression des maladies liées au métabolisme de l'acétyl-CoA et à évaluer l'efficacité de nouvelles thérapies possibles. Bien que la concentration d'acétyl-CoA dans différents organes puisse varier considérablement, les niveaux sanguins peuvent représenter l'acétyl-CoA accumulé dans le corps. De plus, le sang peut être facilement prélevé pour des essais cliniques ou une surveillance thérapeutique.23
Ces observations liant la régénération du pantothénate à une fonction cellulaire dépendante de la CoA pourraient également expliquer l'importance d'une alimentation locale en pantothénate pour l'homéostasie colique. En effet, une carence alimentaire en pantothénate altère la fonction de barrière intestinale chez la carpe. De plus, la supplémentation combinée en vitamines B et D chez l'homme atténue les symptômes associés à la MICI. Ces résultats suggèrent que les colonocytes pourraient être particulièrement sensibles à la déplétion en CoA. En effet, ces cellules utilisent le butyrate produit par le microbiote pour la production d'énergie par β-oxydation des acides gras et la régulation du renouvellement des cellules souches.24 Dans notre étude, des niveaux significativement plus faibles d'Acétyl CoA ont été trouvés dans le plasma des patients atteints de MICI.
De plus, il a été démontré que (IDH2), une isocitrate déshydrogénase mitochondriale dépendante du NADP+, est impliquée dans la catalyse de la conversion de l'isocitrate en α-cétoglutarate tout en produisant du NADPH à partir du NADP+ dans les mitochondries. Le NADPH est un facteur essentiel impliqué dans la détoxification, similaire aux systèmes thiorédoxine et glutathion. Par conséquent, l'IDH2 est une enzyme antioxydante critique dans la régulation de l'état redox et la réduction des dommages par le stress oxydatif.25 Nos résultats montrent que les patients atteints de MICI avaient des niveaux significativement plus faibles de NADH2 et d'IDH2. Dans le groupe de patients atteints de MC, le traitement par corticostéroïdes a eu un effet positif significatif, car des niveaux significativement plus élevés d'IDH2 et de succinate ont été trouvés chez les patients prenant des corticostéroïdes par rapport à ceux qui n'en prenaient pas.
Les glucocorticoïdes sont de puissants agents anti-inflammatoires et immunomodulateurs utilisés dans les cas de MICI modérés à sévères, mais leur utilisation est limitée par plusieurs effets indésirables importants.26 De plus, les corticostéroïdes n'ont pas été prouvés efficaces pour maintenir la rémission dans la MICI et ne devraient donc pas être utilisés à cette fin.27 Les corticostéroïdes inhibent la synthèse des protéines pro-inflammatoires. Chez les patients atteints de MICI traités par corticostéroïdes, les cellules mononucléaires et les cellules épithéliales du côlon diminuent la production du facteur nucléaire kappa-B et de nombreuses cytokines pro-inflammatoires par rapport aux patients non traités.28 Cependant, Ding et al ont montré que les glucocorticoïdes n'ont pas un effet immunosuppresseur uniforme. Leur impact sur les réactions inflammatoires dépend en partie de la dose et de la durée d'administration. Les glucocorticoïdes endogènes et exogènes en excès peuvent même potentiellement induire des réactions inflammatoires dans l'organisme.29 Par conséquent, pour éviter les effets indésirables potentiels, il est nécessaire d'administrer raisonnablement les corticostéroïdes chez les patients atteints de MICI.27 Les résultats de notre recherche peuvent s'expliquer par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes, qui a conduit à l'inhibition du processus inflammatoire chez les patients atteints de MC et, par conséquent, à une augmentation du niveau d'IDH2 et du niveau de succinate. En ligne avec cela, nous avons également détecté une corrélation positive entre les marqueurs d'inflammation sanguine et le cycle de Krebs. Dans le groupe de patients atteints de MC, nous avons observé une corrélation avec la CRP : plus la CRP est élevée, plus l'ATP est faible, et il y avait une tendance similaire pour les niveaux de succinate. L'inflammation aiguë affecte principalement les cellules présentant des altérations mitochondriales, car pendant l'inflammation, les cellules de la muqueuse intestinale nécessitent de grandes quantités d'énergie pour réparer la muqueuse endommagée. Des rapports antérieurs ont montré que l'inflammation active dans les cellules conduit à une dépense énergétique significativement accrue, entraînant des pertes importantes d'énergie et de protéines.30
De plus, les études des profils transcriptionnels de la muqueuse colique de patients avec un premier diagnostic de MICI sans traitement ont montré que le tissu enflammé présente une surreprésentation des gènes impliqués dans l'inflammation et une sous-représentation des gènes impliqués dans la respiration mitochondriale, à la fois dans la MC et la RCH. Cela confirme le rôle vital des mitochondries dans le développement de la MICI,31 ce qui peut également être confirmé par notre recherche dans laquelle nous avons montré la corrélation de plusieurs biomarqueurs de la fonction mitochondriale avec l'échelle d'activité de la maladie chez les patients atteints de MC. Par exemple, les niveaux d'IDH2, d'α-cétoglutarate et de succinate sont significativement plus faibles chez les patients présentant une activité de maladie plus élevée.
Nos résultats montrent également une corrélation significative entre les niveaux d'albumine des patients atteints de RCH et les niveaux d'IDH2, d'α-cétoglutarate, de succinate et de NADH2. Les résultats de notre analyse peuvent indiquer les effets de l'albumine en tant qu'antioxydant et protéine protégeant contre l'inflammation chronique. L'albumine est le principal composant des protéines plasmatiques responsable d'environ 80 % de l'effet antioxydant thiol dans le corps.32 Dans une étude expérimentale sur l'inflammation hépatique, l'effet protecteur de l'albumine sur les mitochondries contre les dommages du TNFα a été démontré. En présence d'albumine, les cellules hépatiques ont montré une diminution de la production de ROS mitochondriaux et de la β-oxydation des acides gras, ce qui a été expliqué par la restauration du point de rupture entre l'isocitrate et l'α-cétoglutarate dans le cycle de Krebs. Ces résultats démontrent que l'albumine est nécessaire pour protéger les cellules hépatocytaires du stress oxydatif mitochondrial.33
Le rôle du stress oxydatif dans la MICI est indéniable, et la mise en œuvre de thérapies antioxydantes semble rationnelle. Cependant, les patients atteints de MICI présentent une hétérogénéité significative dans leur réponse au traitement, inhibant la formation d'espèces réactives de l'oxygène. Dans le cas de l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA), couramment utilisé dans le traitement de la MICI, qui exerce ses effets thérapeutiques principalement par des mécanismes antioxydants, il a été démontré que les effets du médicament ne sont pas les mêmes chez tous les patients. Par conséquent, il ne faut pas supposer que le traitement par antioxydants apportera des avantages clairs pour la santé à tous les patients. Les thérapies antioxydantes dans la MICI doivent être sélectionnées individuellement pour chaque patient, en tenant compte de la surproduction pathologique d'espèces réactives sélectionnées et en surveillant attentivement la signalisation redox.34
Il est important de noter que la biosynthèse cellulaire des composés thiolés (par exemple, le glutathion, l'acide lipoïque, l'albumine, la coenzyme A) diminue avec l'âge.35 Les patients atteints de MC ont montré une corrélation entre la durée de la maladie et les biomarqueurs de la fonction mitochondriale : la durée de la maladie a significativement affecté les niveaux de NADH2, avec des niveaux plus faibles chez les patients ayant des durées plus longues. Une tendance similaire mais non significative peut être observée pour les niveaux d'Acétyl CoA et d'IDH2. Aucune corrélation n'a été trouvée entre la durée de la maladie et les niveaux d'autres biomarqueurs (Figure supplémentaire S1B). Pour les patients atteints de RCH, nous avons détecté un effet de l'âge sur les niveaux d'IDH2 comme une tendance et un effet significatif sur les niveaux de NADH2. Ainsi, le métabolisme énergétique, l'âge et la durée de la maladie sont étroitement liés. Des études sur des modèles animaux et des humains confirment que les niveaux d'ATP diminuent linéairement avec l'âge et, par conséquent, la durée de la maladie. Une relation critique a également été observée, où l'échec bioénergétique de la cellule est souvent associé à des variables telles que les dommages cumulatifs de l'ADN, l'épuisement des cellules souches, le stress oxydatif et l'inflammation. La compréhension de ces mécanismes peut aider à prévenir de nombreuses maladies associées à la diminution de l'ATP dans les cellules, par exemple, en utilisant des mesures préventives adéquatement adaptées.36
La corrélation entre les patients atteints de MC et les GR est également intéressante : plus les GR sont élevés, plus les niveaux de fumarate sont élevés. Les intermédiaires acides carboxyliques du cycle de Krebs, tels que le succinyl-CoA, sont impliqués dans l'érythropoïèse en stimulant la synthèse de l'hème. De plus, les petites molécules dicarboxylates dans cette voie (par exemple, le fumarate) maintiennent l'érythropoïèse par le mécanisme de stabilisation du facteur induit par l'hypoxie 1α (HIF1α) après exposition à l'hypoxie, qui est autrement dégradé par hydroxylation par les prolyl hydroxylases dépendantes de l'α-cétoglutarate.37,38 Par conséquent, nos résultats suggèrent une régulation coordonnée qui se produit dans les mitochondries : Nous démontrons que les métabolites mitochondriaux influencent l'érythropoïèse et peuvent réguler certains aspects de la réponse inflammatoire systémique dans l'épithélium intestinal. Par conséquent, le développement de médicaments efficaces affectant les interactions des intermédiaires du cycle de Krebs est une voie prometteuse de nouvelles opportunités thérapeutiques dans la MICI.
Enfin, nos données montrent l'effet du traitement chirurgical sur les patients atteints de MC : les patients ayant subi un traitement chirurgical ont des niveaux significativement plus faibles de NADH2. Une situation similaire s'est produite chez les patients atteints de RCH prenant des traitements biologiques avec des niveaux plasmatiques significativement plus faibles de NADH2. L'indication du traitement chirurgical et des traitements biologiques est généralement la solution finale lorsque le traitement conservateur est inefficace. Le traitement chirurgical est nécessaire lorsqu'il y a une situation urgente qui menace la vie du patient ou le développement d'un cancer.39 L'aggravation du processus de la maladie (traitements biologiques), l'état post-chirurgie majeure, qui implique un processus de récupération prolongé, et la présence de formes sévères de MICI chez ceux qui subissent des chirurgies et nécessitent des traitements biologiques peuvent se refléter par les niveaux particulièrement bas de NADH2 dans ce groupe de patients. »