Niacinamide comme traitement de la sclérodermie (sclérodermie systémique)

Une autre maladie dite "incurable" s'est avérée n'être qu'une carence énergétique déguisée. Selon la médecine conventionnelle, la sclérodermie (également connue sous le nom de sclérodermie systémique) est une maladie chronique, auto-immune, progressive et fibrotique qui attaque virtuellement tous les organes et peut entraîner une invalidité significative et même la mort si elle affecte certains des organes plus vitaux tels que les poumons, le cœur, le pancréas, etc. Aucun traitement connu pour cette condition n'existe, et à ce titre, le traitement est "de soutien" - c'est-à-dire principalement des glucocorticoïdes pour les exacerbations aiguës, et des médicaments immunosuppresseurs pour le "traitement" chronique. En d'autres termes, pas très différent des autres conditions auto-immunes telles que la sclérose en plaques, le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, etc. Intéressamment, il est connu depuis au moins 5 décennies que la maladie a une composante endotoxique comme cause puisque l'administration d'antagonistes de TLR4 (récepteur d'endotoxine) tels que la kétotifène ou le Benadryl (diphénhydramine) a pu guérir la maladie chez certains patients et retarder considérablement sa progression chez d'autres. Le fait que l'endotoxine joue un rôle causal dans cette condition aurait dû inciter les autorités médicales à creuser davantage dans l'aspect énergétique de cette maladie, mais peu de choses ont été faites dans cette direction étant donné que la médecine ne croit pas que les troubles fonctionnels (carence énergétique) peuvent conduire à des troubles structurels (sclérodermie systémique). Maintenant, l'étude ci-dessous apporte plus de preuves en faveur du rôle crucial que joue le métabolisme/l'énergie dans cette maladie. Elle démontre que la déplétion de NAD+ peut directement conduire à la formation de tissu fibrotique identique à celui observé chez les humains atteints de la condition. Inversement, l'atténuation de la déplétion de NAD+ en bloquant sa consommation (inhibiteur de CD38) ou en fournissant un précurseur de NAD+ tel que la nicotinamide (riboside) peut prévenir complètement les lésions structurelles associées à la maladie. La dose humaine équivalente de nicotinamide (riboside) était de 30 mg/kg et le traitement a été administré pendant seulement 3 semaines. Tout aussi important, l'étude a révélé que la formation de cicatrices est entièrement contrôlée par la disponibilité énergétique. En d'autres termes, plus le taux métabolique est élevé et plus la production/réserve énergétique de l'organisme est élevée, moins la formation de cicatrices se produit (quel qu'en soit le cause). Cela corrobore les écrits de Peat et de multiples publications notant que la cicatrisation des plaies chez les jeunes enfants est sans cicatrices, et cela est maintenant connu pour être dû au taux métabolique beaucoup plus élevé des humains adolescents.

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/01/210119122030.htm

“…Nous avons constaté que l'inflammation de la sclérodermie augmente de manière dramatique la CD38, une enzyme qui dégrade normalement un nutriment métabolique, le NAD+. Lorsque les niveaux de NAD+ diminuent, la lésion tissulaire devient chronique et progresse vers la formation de cicatrices plutôt que vers une réparation saine”, déclare l'auteur de l'étude John Varga, M.D., chef de division de rhumatologie à Michigan Medicine. Selon l'étude, les traitements qui ont empêché la réduction du NAD+ chez les souris, qu'ils soient en augmentant les niveaux du nutriment génétiquement ou pharmacologiquement, ont empêché la formation de cicatrices dans la peau, les poumons et la paroi abdominale. “C'est l'une des premières études à trouver une relation entre la CD38 et la sclérodermie, ainsi qu'entre l'inflammation et le métabolisme pour la cicatrisation de la peau et des organes”, déclare l'auteur de l'étude Johann Gudjonsson, M.D. Ph.D., un dermatologue à Michigan Medicine. L'augmentation du NAD+ via le précurseur nicotinamide riboside, un supplément alimentaire sûr et peu coûteux, a empêché la formation de cicatrices cutanées et d'autres organes, fournissant aux chercheurs un rôle pathogène précédemment inconnu de la CD38 dans la cicatrisation de la sclérodermie. “Ces résultats ouvrent la porte à des traitements entièrement nouveaux pour la fibrose et la sclérodermie. En utilisant la médecine de précision, ces traitements pourraient être ciblés de manière sélective pour bloquer la CD38 chez les patients atteints de sclérodermie qui ont une CD38 élevée”, déclare l'auteur de l'étude Bo Shi, Ph.D., un professeur de recherche assistant en dermatologie à Northwestern Medicine. Les résultats de la recherche créent également des possibilités pour restaurer les niveaux de NAD+ en utilisant des médicaments existants, ou des suppléments alimentaires bien tolérés. Ces deux approches thérapeutiques sont des stratégies entièrement nouvelles pour arrêter l'effet secondaire le plus invalidant de la sclérodermie.”

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(20)31099-3

“…En tenant compte de la protection substantielle contre la fibrose accompagnée d'une augmentation des niveaux de NAD+ notée chez les souris dépourvues de CD38, l'enzyme principale consommatrice de NAD+, nous avons cherché à déterminer si l'augmentation du NAD+ de l'organisme, soit en bloquant sélectivement son hydrolyse médiée par la CD38, soit par la supplémentation en précurseur de NAD+, atténuerait la fibrose. À cette fin, des souris femelles de 18 mois maintenues pendant 2 semaines sur un régime alimentaire standard ou un régime alimentaire supplémenté en nicotinamide riboside (NR, 3 g/kg de nourriture) ont été traitées avec un composé thiazoloquin(az)olin(on)e 78c sélectif pour la NADase CD38 (Tarrago et al., 2018). Le traitement avec 78c (30 mg/kg de poids) administré par gavage oral quotidien a été initié concomitamment avec un cours de deux semaines d'injections sous-cutanées quotidiennes de bléomycine, et les souris sont restées sur un régime alimentaire supplémenté en NR et ont continué le gavage quotidien de 78c jusqu'à l'euthanasie au jour 21 (Figure 3A). Sur un régime alimentaire standard, les souris traitées avec de la bléomycine ont subi une perte de poids significative (maximale de 40% au jour 11), qui a cependant été considérablement atténuée chez les souris sur un régime alimentaire supplémenté en NR combiné avec l'inhibiteur de CD38 78c (Figure 3B). La supplémentation alimentaire en NR, seule ou combinée au traitement par 78c, a entraîné une augmentation d'environ 5 fois des niveaux de NAD+ dans la peau par rapport aux souris traitées uniquement avec de la bléomycine (Figure 3E). Notamment, l'augmentation du NAD+ chez les souris traitées à la bléomycine a entraîné une amélioration significative de la fibrose cutanée, y compris une atténuation de l'augmentation de l'épaisseur dermique, du contenu en collagène cutané et de l'expression des gènes fibrotiques, ainsi que du nombre de myofibroblastes positifs pour l'ASMA (actine des muscles lisses alpha) dans le derme lésionnel (Figures 3C, 3D, 3F, 3G, S4A et S4B). Dans la peau, l'efficacité antifibrotique de la supplémentation en NR était plus grande par rapport à l'efficacité du traitement par inhibiteur de CD38. Cette réponse différentielle pourrait refléter une pénétration tissulaire limitée de l'inhibiteur de CD38. L'expansion du derme fibrotique était inversement corrélée aux niveaux tissulaires de NAD+, reliant directement l'augmentation du NAD+ à l'effet antifibrotique (Figure 3E). De manière frappante, l'augmentation du NAD+ par supplémentation en NR ou par inhibition de la CD38 a également offert aux souris une protection robuste contre la fibrose pulmonaire, avec des changements fibrotiques radiologiques et histologiques significativement améliorés dans les poumons couplés à une réduction de l'accumulation de collagène et de l'expression des gènes fibrotiques (Figures 3C et 3H–3K). Les monocytes et les macrophages sont considérés comme jouant un rôle important dans la pathogenèse de la fibrose d'organe dans la SSc et dans les modèles murins de la maladie (Bhandari et al., 2020; Marangoni et al., 2016). Une accumulation significative de macrophages à la fois dans le derme et les poumons des souris traitées à la bléomycine a été atténuée par l'augmentation du NAD+ via le traitement des souris avec un inhibiteur de CD38 ou une supplémentation en NR seule ou en combinaison (Figure S5A et S5B). En particulier, le traitement combiné a considérablement atténué l'accumulation de macrophages CD11b+ dans la peau (Figure S5C) et de macrophages infiltrants CD64+CD11b+Sigleclow (dérivés myéloïdes) dans le poumon, tout en n'ayant aucun effet significatif sur les macrophages CD64+CD11b+Siglechigh (résidents tissulaires) (Figure S5D). Compte tenu du rôle pivot que jouent les macrophages et d'autres leucocytes dérivés des myéloïdes dans la pathogenèse de la SSc (Bhandari et al., 2020), la diminution de l'accumulation de macrophages observée chez les souris avec augmentation du NAD+ pourrait contribuer à l'effet antifibrotique de cette intervention.