La niacinamide pourrait traiter la SLA en améliorant l'état énergétique

Une autre étude envoyée par le collaborateur autrichien. Encore une fois, l'origine énergétique des maladies dites "incurables" comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est clairement mise en évidence. L'étude montre que TOUS les types de SLA sont caractérisés par des anomalies métaboliques/énergétiques et que le phénotype métabolique de cette maladie est indistinguishable du cancer. En d'autres termes, peu ou pas de OXPHOS (et donc un faible taux d'ATP), une glycolyse excessive et une surproduction de lactate – c'est-à-dire l'(in)fameux "Effet Warburg". Sans surprise, la présentation physique globale de la SLA est remarquablement similaire à celle du cancer – une détérioration rapide des capacités physiques, une atrophie musculaire et une cachexie. L'étude a révélé que l'administration de niacinamide (NAM) a complètement inversé le phénotype métabolique anormal des neurones atteints de SLA. L'étude était in vitro et a utilisé des concentrations de NAM (0,5 mM/L) qui ont été montrées comme étant atteignables chez l'homme avec des doses comprises entre 2 g et 3 g par jour. À de telles doses, le NAM est connu pour être non toxique et l'étude suggère que cette simple vitamine pourrait un jour devenir un traitement viable pour la SLA.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33184465/

« …Les motoneurones (MN) sont des cellules très énergétiques et des études récentes suggèrent que les altérations du métabolisme énergétique précèdent la perte des MN dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative liée à l'âge. Cependant, des mécanismes clairs reliant l'altération du métabolisme et la mort des MN font encore défaut. Dans cette étude, des cellules souches pluripotentes induites provenant de témoins sains, de patients atteints de SLA familiale et sporadique ont été différenciées en motoneurones spinaux, neurones corticaux et cardiomyocytes. Les analyses du flux métabolique révèlent une déficience spécifique aux MN dans la respiration mitochondriale dans la SLA. De manière intrigante, toutes les formes de MN de SLA familiale et sporadique testées dans notre étude ont présenté des profils métaboliques défectueux similaires, qui ont été attribués à une hyper-acétylation des protéines mitochondriales. »

« …Puisque la production d'ATP dans les MN de SLA est significativement réduite, nous avons supposé que ces neurones devraient se tourner vers d'autres sources d'énergie pour répondre à leurs besoins métaboliques. Une possibilité est de produire de l'ATP supplémentaire par glycolyse. Pour étudier si ces neurones passent à la glycolyse pour répondre à leurs besoins énergétiques, nous avons mesuré le taux d'acidification extracellulaire (ECAR) à l'aide d'un analyseur de flux métabolique. Les mesures d'ECAR ont révélé que les MN de SLA présentaient une acidification basale, une glycolyse et une capacité glycolytique accrues par rapport aux MN sains (Fig. 2c, d), confirmant que les MN de SLA ont un phénotype hyper-glycolytique. De même, cette hyper-glycolyse a été reproduite dans les MN BJ-SOD1L144F et BJ-TDP43G298S par rapport aux MN BJ-iPS, révélant qu'il s'agit d'une caractéristique métabolique spécifique à la SLA plutôt que d'une variation entre les lignées cellulaires (Fig. 2c, d). Pour fournir des preuves supplémentaires d'hyper-glycolyse dans les MN de SLA, nous avons mesuré la quantité de lactate sécrétée dans le milieu de culture, car des taux élevés de lactate s'associent généralement à une hyper-glycolyse. Nous avons trouvé des taux de lactate accrus dans le milieu de culture dérivé des MN de SLA (Fig. supplémentaire 2d), fournissant des preuves supplémentaires d'un phénotype métabolique hyper-glycolytique dans les MN de SLA. »

« …Pour étudier cela, nous avons mesuré les taux de NAD+ dans les mitochondries isolées de MN dérivées de cellules iPSC et avons trouvé une réduction de 60 à 80 % des taux de NAD+ dans les mitochondries des MN de SLA sporadiques, familiales et isogéniques par rapport aux témoins sains (Fig. 5a). Pour augmenter le NAD+ mitochondrial, 0,5 mM de NAM a été utilisé, entraînant une augmentation significative du NAD+ mitochondrial dans les MN de SLA (Fig. 5a). Nous avons constaté que le traitement par NAM a favorisé la survie des MN de SLA (Fig. 5b) et a amélioré la respiration mitochondriale basale, la production d'ATP ainsi que la capacité respiratoire de réserve (Fig. 5d, e), inversant les phénotypes de SLA. De plus, l'ajout de NAM exogène au milieu de culture cellulaire a permis de promouvoir des morphologies neuronales plus saines similaires à celles des MN de type sauvage (Fig. 5f, g). »

« …La SLA est une maladie des MN hétérogène qui est classiquement divisée en forme "sporadique" lorsqu'il n'y a pas d'antécédents familiaux de SLA ou de démence, et en forme "familiale" lorsqu'il y en a. Cependant, la distinction entre ces formes a été assez poreuse car les mêmes gènes impliqués dans la SLA familiale ont également été trouvés dans des populations apparemment sporadiques [21]. Des gènes de la même voie peuvent ne pas être encore identifiés, et une forme peut sembler sporadique simplement en raison de mutations de novo, de mutations épigénétiques, de petites lignées familiales ou de contributions de plus d'un gène (contributions oligogéniques) [21]. Pourtant tous les patients atteints de SLA ont des manifestations cliniques similaires, suggérant la possibilité d'une voie pathogénique convergente indépendante des diverses mutations génétiques connues pour causer la SLA. Dans cette étude, nous avons identifié une caractéristique métabolique des MN de SLA sporadiques et familiales caractérisée par une hypo-oxydation et une hyper-glycolyse. Des rapports antérieurs concordent avec nos résultats : une acidose du système nerveux central a été rapportée chez les souris SOD1G93A [2] tandis que nous montrons une acidification basale accrue et une libération de lactate à partir de divers MN de SLA sporadiques et familiales. Des réductions de la respiration cellulaire ont également été observées dans la moelle épinière post-mortem de patients atteints de SLA sporadiques [22, 23]. Il est probable que l'hyper-glycolyse était un mécanisme compensatoire pour surmonter le manque d'ATP généré par la phosphorylation oxydative dans les MN de SLA, car la restauration de la respiration mitochondriale par le NAM et le traitement C12 a corrigé le profil métabolique hyper-glycolytique. L'une de nos principales conclusions a été que la respiration mitochondriale réduite et les protéines mitochondriales hyper-acétylées sont des marqueurs moléculaires des MN de SLA. Les MN dérivés de cellules iPSC de patients familiaux et sporadiques, ainsi que les lignées iPSC isogéniques avec les mutations SOD1L144F et TDP43G298S démontrent une augmentation constante des protéines mitochondriales acétylées, y compris MnSOD K68ac, une cible bien caractérisée de SIRT3. Les analyses post-mortem de la moelle épinière de patients atteints de SLA corroborent également cette découverte. Ce défaut moléculaire était accompagné d'un défaut résultant de la respiration mitochondriale, qui a été inversé par l'activation de SIRT3…Cela suggère que les déficits neuronaux précoces de la SLA sont réversibles et traitables et que SIRT3 est une cible en amont cruciale régulant la fonction et l'intégrité des MN. En soutien à nos données, il a également été rapporté que les niveaux de NAD+ chez les patients atteints de SLA sont réduits par rapport à la population saine [26], et confirment que la supplémentation en précurseurs de NAD+ pourrait bénéficier à la SLA. »