La pregnenolone orale comme thérapie de remplacement hormonal (TRH) chez l'homme

Comme beaucoup de mes lecteurs le savent, la première étape de la synthèse des stéroïdes est la soi-disant « clivage de la chaîne latérale », qui convertit le cholestérol en pregnenolone (P5). Cette étape est connue comme l'étape limitante de la cascade des stéroïdes, et sa fonction dépend de l'état redox et des niveaux d'ATP. En d'autres termes, l'étape limitante de la synthèse des stéroïdes dépend de l'intensité métabolique, ce qui rend assez clair pourquoi le cholestérol augmente tandis que les stéroïdes en aval (sauf l'œstrogène et le cortisol) diminuent avec l'âge. L'une des interventions raisonnables qui pourrait corriger ce déclin de la synthèse des stéroïdes serait de contourner le clivage de la chaîne latérale et d'administrer l'un des produits stéroïdiens en aval, comme le P5. Malheureusement, il y a très peu d'études directes avec l'administration de P5 comme correction de l'hypogonadisme (et/ou des formes plus légères de « stéroïdopénie »), et les quelques études qui ont été réalisées n'ont pas mesuré comment l'administration de P5 affectait l'équilibre des stéroïdes en aval. Au cours des dernières années, il y a peut-être eu 2-3 études qui ont examiné les effets du P5 sur l'équilibre des stéroïdes et elles ont trouvé des augmentations de la pregnenolone sulfate (PS), de l'allopregnanolone, de la progestérone et de la DHEA-S, mais aucun changement dans les androgènes tels que la testostérone (T), ou d'autres stéroïdes tels que le cortisol, l'œstrogène, l'aldostérone, etc. C'est peut-être ce manque d'études avec le P5 chez l'homme qui a conduit la blogosphère (et surtout la communauté du bodybuilding) à déclarer le P5 un « échec » comme thérapie de remplacement hormonal (TRH), malgré les nombreuses études animales réalisées par Hans Selye dans les années 1960 et 1970 démontrant que le P5 peut corriger presque tout déficit ou excès de stéroïdes ET/OU. Des études plus récentes ont à nouveau confirmé les effets d'augmentation des androgènes du P5 chez les animaux.

L'étude ci-dessous est l'une des rares études humaines avec du P5 oral qui a mesuré ses effets sur divers stéroïdes en aval. Elle a révélé qu'une seule administration orale de 175 mg de P5 a augmenté les niveaux de virtually tous les stéroïdes en aval, mais surtout les niveaux de PS, de progestérone, de DHEA, de DHEA-S, d'androstènedione (A4) et de T. Peut-être tout aussi important, l'administration de P5 a réduit les niveaux d'hormone de croissance humaine (hGH). Bien que les athlètes et les bodybuilders pourraient probablement rechigner à cet effet, je pense que ces résultats sont en fait de très bonnes nouvelles et probablement responsables d'une bonne partie des effets anti-cancer du P5. On sait depuis les années 1960 que l'administration de GH accélère la croissance de virtually tout type de cellule cancéreuse et que les substances qui réduisent les niveaux de GH ou bloquent ses effets ont des effets thérapeutiques puissants dans le cancer.

Alors, le voilà, en évidence – le P5 oral fonctionne comme un agent de TRH. Le fait que le P5 en tant que TRH ait fonctionné chez ces deux sujets – des hommes dans la quarantaine – est également un point fort de l'étude, car c'est l'âge auquel on observe un déclin brutal des niveaux de stéroïdes de jeunesse et où la TRH est généralement envisagée par les médecins (pour les hommes et les femmes). Peut-être l'une des raisons pour lesquelles l'efficacité du P5 comme TRH n'a pas été confirmée dans les autres 2-3 études humaines (avec du P5 oral) est que les effets du P5 sur les niveaux sanguins des hormones en aval durent environ 24 heures, après quoi les niveaux des stéroïdes en aval affectés retournent à la ligne de base. De plus, la mesure des niveaux de la plupart des stéroïdes dans le sang est rarement indicative des niveaux tissulaires. Les autres études avec le P5 ont effectué des mesures ponctuelles des niveaux de stéroïdes sanguins et n'ont vérifié que les niveaux des stéroïdes « communs » (DHEA, T, progestérone, etc.) dans le sang. Ces études n'ont pas vérifié les niveaux sanguins/urinaires/tissulaires des stéroïdes ou de plusieurs de leurs métabolites qui indiquent les réserves stéroïdiennes réelles. À titre d'exemple – une étude humaine a démontré que bien que l'administration de DHEA n'augmente pas les niveaux sanguins d'androgènes tels que la DHT, elle augmente les niveaux de métabolites de la DHT, ce qui indique que la DHEA augmente de manière robuste les niveaux tissulaires d'androgènes et que cet effet ne peut pas être détecté en mesurant uniquement les niveaux sanguins des métabolites « communs » en aval de la DHEA tels que la T ou la DHT. Il en va probablement de même pour l'administration de P5 et c'est peut-être pourquoi nous n'avons pas vu plus d'intérêt pour le P5 comme TRH, car la plupart des études n'ont pas les ressources ou le temps de mesurer plusieurs métabolites stéroïdiens, et pas seulement dans le sang mais aussi dans les tissus, l'urine, la salive, les cheveux, la cire d'oreille, etc. En parlant de cire d'oreille, je pense que cette méthode de test serait un excellent (et peu coûteux) moyen de vérifier les effets du P5 oral sur l'équilibre des stéroïdes dans l'organisme tout entier, et espérons que nous verrons bientôt une étude à ce sujet. Bien que l'étude actuelle n'ait pas effectué de mesures des métabolites stéroïdiens dans le sang, les tissus, l'urine, etc., elle a effectué six (6) mesures sanguines au cours de 24 heures, et cela a suffi à démontrer que le P5 avait un effet prononcé en aval. Je pense que puisque plusieurs des stéroïdes en aval participent à des mécanismes de rétroaction négative, il aurait été plus bénéfique d'administrer des doses plus faibles plusieurs fois par jour (30 mg-50 mg x 3 par jour est probablement une meilleure approche). De plus, le nucléotide NAD+ est un cofacteur pour de nombreuses enzymes stéroïdogéniques en aval et un rapport NAD/NADH plus élevé non seulement augmente le métabolisme du P5 en stéroïdes en aval, mais inhibe également certaines voies pas si souhaitables telles que celles responsables de la synthèse du cortisol, de l'aldostérone et des œstrogènes. Ainsi, prendre chaque dose de P5 avec, par exemple, 100 mg de niacinamide amplifiera probablement considérablement l'efficacité de la TRH du P5, tout en limitant les risques d'augmenter la synthèse de stéroïdes qui ne sont pas si bénéfiques pour la santé/métabolisme. Intéressant, une combinaison de P5 et de DHEA (dans un rapport 1:1) est vendue sous le nom commercial Equi-Bolic, et commercialisée comme un produit anabolique légal pour chevaux. Je suppose qu'on peut le considérer comme notre Pansterone, mais conçu pour les chevaux 🙂 Contrairement aux rongeurs, les chevaux ont un métabolisme similaire du P5/DHEA à celui des humains et les effets d'une combinaison P5/DHEA chez les chevaux peuvent être pris comme un bon substitut de ses effets probables chez l'homme. Selon les deux derniers liens ci-dessous, une combinaison de P5/DHEA dans un rapport 1:1 (à une dose de 1 mg/kg de poids corporel par jour), a élevé les niveaux de T chez TOUS les chevaux (castrés) à des niveaux normaux trouvés chez les animaux non castrés. De plus, chez l'un des chevaux castrés (étalon), le combo P5/DHEA a élevé les niveaux de T au-dessus de la limite supérieure de la plage normale pour les chevaux non castrés. De plus, chez tous les chevaux (castrés), le rapport T/épitestostérone (Epi) a augmenté de 20 à 30 fois. En général, un rapport T/Epi supérieur à 5 est indicatif d'une utilisation de stéroïdes anabolisants, donc le combo P5/DHEA a fonctionné aussi bien que la TRT ou l'un des stéroïdes anabolisants-androgéniques (AAS) que les athlètes et les bodybuilders (abusent) tout le temps. Maintenant, les chevaux ont un métabolisme légèrement inférieur à celui des humains, donc la dose équivalente humaine (HED) de ce régime pour chevaux serait d'environ 2 mg/kg de chaque stéroïde pour un humain par jour. Je ne pense pas qu'administrer 2 mg/kg de DHEA par jour soit sûr pour les humains (ou les chevaux, d'ailleurs) en raison des risques estrogéniques, donc je maintiendrais la dose de DHEA à pas plus de 15 mg par jour, tandis que la dose de pregnenolone peut être augmentée encore plus si désiré. Cependant, comme la plupart des humains ne sont pas castrés et même les hommes/femmes hypogonadiques produisent encore certains stéroïdes dans leurs gonades, je pense que la combinaison de 2 mg/kg de P5 et <15 mg de DHEA par jour devrait être suffisante pour la plupart des gens. Une étude récente a révélé que l'administration de DHEA a augmenté les niveaux totaux de T, ce qui corrobore davantage l'utilité du P5/DHEA comme options en vente libre (OTC) pour la TRH qui peuvent être moins risquées que les options traditionnelles de TRH si utilisées avec sagesse.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9207127/

« …Les données obtenues chez deux sujets masculins sains pendant les premières 8 heures après l'ingestion de 175 mg de P (Fig. 2) sont cohérentes avec l'idée que le P oral pourrait être un précurseur des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et des stéroïdes sexuels produits, comme le montre la Fig. 2. La PS a montré la plus grande augmentation relative post-ingestion de tous les stéroïdes (Figs. 2 et 3), augmentant plus que le P. Les niveaux de PS sont restés élevés à 24 heures, moment où les valeurs de P étaient revenues aux niveaux de contrôle ou en dessous.

« …Les diminutions relatives des niveaux de GH reflètent de manière inverse les augmentations relatives de PS chez les deux individus étudiés. Parmi les substances mesurées autres que la PS, le rapport IGF-1/GH était élevé sur la période de 8 heures selon un schéma ressemblant le plus à celui de la PS (Fig. 3). Chez le sujet 1, les niveaux d'IGF-1 étaient élevés pendant au moins 8 heures mais pas à 24 heures ; les niveaux d'IGF-1/GH étaient élevés à 1, 4 et 24 heures chez le sujet 2. Les élévations de l'IGF-1/GH sont largement attribuables à la diminution des niveaux de GH après l'ingestion de P. Aucune inférence ne peut être faite pour l'instant quant à savoir si un stéroïde particulier ou une combinaison de stéroïdes élevés après l'administration de P ou une inhibition de rétroaction par l'élévation de l'IGF-1 pourrait être causalement liée aux diminutions de GH. »

En corroboration supplémentaire des avantages potentiels du P5 comme TRH orale chez l'homme, cette autre étude ci-dessous démontre que le P5 et le P4 ont des effets anabolisants directs (par exemple, augmentation de la synthèse de l'ADN) dans les muscles et les organes. En fait, le P5 et le P4 semblent stimuler la synthèse de l'ADN à un degré supérieur à celui de la testostérone (le « gold standard » de l'anabolisme), mais moins que la DHT et la nandrolone. Compte tenu des preuves que la pregnenolone peut avoir un effet anti-glucocorticoïde direct au niveau du récepteur, je suspecte que des doses élevées (par exemple dans la plage de 1 g-2 g par jour) pourraient être capables de correspondre ou même de dépasser les effets de la TRT, tout en étant potentiellement moins risquées. Intéressant, la DHEA a également été déterminée comme ayant des effets stimulants sur la synthèse de l'ADN, et cet effet était plus fort que les effets de la DHT et de la nandrolone. Ainsi, l'ajout même d'une petite quantité de DHEA pourrait potentiellement augmenter de manière significative les effets d'un régime de TRH avec du P5, si l'administration orale de P5 ne fait pas augmenter suffisamment les niveaux de DHEA par elle-même. Cependant, si des doses élevées de P5 sont utilisées, je suspecte qu'avec le temps, la voie de la DHEA sera suffisamment rechargée pour que la supplémentation en DHEA préformée ne soit pas nécessaire.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC383852/

« …Depuis que Burkhart (1) a démontré en 1942 qu'une seule injection de 0,1 mg de testostérone à des rats castrés de 40 jours a provoqué une vague d'activité mitotique, les androgènes ont été connus pour avoir un rôle important dans la croissance et le développement de certains tissus tels que le muscle et la prostate. En 1965, Sheppard et al. (2) ont décrit l'action stimulatrice des androgènes sur la synthèse de l'ADN dans les organes cibles. Ces résultats ont été confirmés par d'autres (3-5). Le mécanisme exact par lequel la testostérone stimule la synthèse de l'ADN et la croissance est inconnu. La guanylate cyclase GTP pyrophosphate-lyase (cyclisante), EC 4.6.1.2 et son produit, le guanosine 3′,5′-monophosphate (GMP cyclique) sont considérés comme impliqués dans la croissance cellulaire (6-10). Le GMP cyclique lui-même a été montré pour stimuler la synthèse de l'ADN (6, 11, 12). Parce que le GMP cyclique et les androgènes semblent avoir des actions similaires, les effets de la testostérone et des précurseurs et produits de dégradation des androgènes ont été testés sur le système guanylate cyclase-GMP cyclique. La progestérone, la pregnenolone, la 17a-progestérone, la 17-a-hydroxypregnenolone, l'androstènedione, la déhydroépiandrostérone, la testostérone, la 17 méthyltestostérone, la 19a-nortestostérone, la 5a-dihydrotestostérone, l'androstérone, l'épiandrostérone et l'étiocholanolone ont toutes eu des effets stimulants sur l'activité de la guanylate cyclase. Le cholestérol, à partir duquel les précurseurs sont générés, n'a eu aucun effet sur l'activité de la guanylate cyclase. »

https://aaep.org/sites/default/files/issues/AppliedArthur.pdf

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29797687/

« …Les concentrations de stéroïdes et les ratios mesurés pour les échantillons pré- et post-dose suivant les administrations de propionate de testostérone (Testoprop®, IM, 5 x 50 mg, hebdomadaire), DHEA (orale, 1 mg/kg) et un mélange de DHEA et de pregnenolone (Equi-Bolic®, oral, 500 mg) sont présentés dans le Tableau 6. Les résultats post-dose dans le Tableau 6 ont été choisis sur la base du fait qu'ils représentaient le point temporel de concentration maximale (Cmax) pour la testostérone suivant chaque administration. Les données ont été acquises pour l'ensemble de la durée dans chaque cas, mais ne sont pas présentées ici pour éviter le potentiel de mauvaise utilisation des temps de détection. L'analyse des échantillons a montré que les concentrations de testostérone ont dépassé le seuil international d'urine suivant l'administration de chaque préparation. Ceci est en accord avec les études précédemment publiées, qui ont montré des augmentations significatives des concentrations de testostérone pour les administrations d'esters de testostérone,7,8 de DHEA seule,10 et en combinaison avec la pregnenolone.34

« …Les concentrations d'épitestostérone n'ont pas augmenté suivant l'administration de propionate de testostérone, bien qu'une petite augmentation des concentrations d'épitestostérone ait été observée suivant l'administration de DHEA et d'Equi-Bolic®. Cela suggère que la testostérone exogène n'est pas convertie en épitestostérone, ce qui est soutenu par les études précédentes suivant les administrations de 14C-testostérone26 et d'esters de testostérone.23 La DHEA et l'androstènedione exogènes ont été précédemment montrées pour se convertir en épitestostérone10 mais cela se produit dans une moindre mesure que la conversion en testostérone. Le rapport T:E a dépassé la limite supérieure proposée de 5 suivant les administrations de propionate de testostérone, de DHEA et d'un mélange de DHEA et de pregnenolone. Importamment, la limite supérieure T:E a été dépassée à tous les points temporels où le seuil international de 20 ng/mL a également été franchi ; suggérant qu'une évaluation du T:E servirait d'outil adjuvant utile. Ces administrations peuvent être exclues comme cause des concentrations élevées de testostérone observées dans les échantillons atypiques où les rapports T:E étaient dans la plage de référence. »