Maladie de Parkinson (MP) similaire à une maladie infectieuse – entraînée par l'endotoxine, les mitochondries endommagées

Une autre étude démontrant qu'il n'est pas nécessaire d'avoir des gènes ou tout autre mécanisme héréditaire pour expliquer la cause et le développement de la MP. L'étude ci-dessous a démontré que la présence d'ADN mitochondrial endommagé dans le sang est suffisante pour provoquer tous les symptômes de la MP, et les effets de ces débris mitochondriaux se sont exercés par l'activation du récepteur (in)fameux endotoxine/LPS TLR4. Bien sûr, de telles découvertes impliquent immédiatement que l'endotoxine/LPS élevée, elle-même le principal activateur de TLR4, est également suffisante pour provoquer la MP. En l'absence d'endotoxine/LPS, le stress serait le principal suspect, car les dommages mitochondriaux et la présence de débris mitochondriaux dans le sang sont principalement entraînés par le cortisol à travers ses effets cataboliques sur presque tous les tissus incorporant des acides aminés (par exemple, les muscles, la peau, les os, la plupart des organes, etc). Nous y voilà – une mauvaise alimentation qui favorise l'endotoxine (quelqu'un a dit amidon résistant ?) et/ou un stress chronique suffisent à provoquer la MP même chez des organismes complètement sains. Intéressant, les mitochondries endommagées n'ont pas seulement activé les récepteurs TLR, mais pouvaient provoquer la MP chez un autre organisme de manière similaire à une infection – c'est-à-dire que l'injection d'ADN mitochondrial d'animaux atteints de MP chez des animaux sains a reconstitué complètement la pathologie de la MP chez les animaux sains également. Cela est très préoccupant car cela corrobore l'intuition des gens d'éviter les individus chroniquement (non infectieux) malades par crainte que la maladie ne se transmette au compagnon en bonne santé. Ce phénomène a été observé depuis au moins un siècle et il est bien connu que les infirmières dans les services de malades chroniques tendent à contracter la même condition que leurs patients. Être physiquement proche (et/ou intime) de la personne malade rend la situation encore plus dangereuse car l'ADN mitochondrial est présent dans les fluides corporels, donc des activités telles que les baisers et les rapports sexuels, ou même simplement le contact cutané peuvent transférer les débris mitochondriaux de la personne malade à la personne en bonne santé. Des preuves d'un tel transfert horizontal d'ADN existent déjà chez l'homme et sont collectivement connues sous le terme de microchimérisme. Ainsi, un stress chronique subi par même une fraction de la population d'un pays peut potentiellement avoir des effets néfastes sur la santé de tout le pays par le soi-disant « effet spectateur ». Et ce n'est pas seulement la MP que les résultats de l'étude s'appliquent – c'est-à-dire que d'autres études récentes ont impliqué l'endotoxine/LPS et la famille de récepteurs TLR dans la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Huntington (MH), la sclérose en plaques (SEP), et même la maladie de la vache folle liée aux infections pourrait facilement être causée par une activation chronique de la famille de récepteurs TLR.

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02251-4

« …Pour étudier la pertinence des dommages à l'ADNmt dans la pathologie de la MP, nous avons utilisé des modèles spontanés de MP chez la souris où les gènes IFNβ ou IFNAR sont supprimés [27, 28, 30]. Nous avons observé que l'absence de signalisation neuronale endogène IFNβ-IFNAR entraîne une altération de l'ADNmt, présentant des variations de séquence et des dommages oxydatifs. L'ADNmt endommagé est ensuite extrudé des neurones IFNβ/IFNAR knock-out en partie par des EV provoquant et propageant la neurotoxicité. De plus, nous avons établi que, bien que les dommages à l'ADNmt et leur libération ultérieure par les neurones ne se produisent que lorsque la signalisation endogène IFNβ-IFNAR est déficiente, leur propagation de type « infectieux » de la pathologie est indépendante de l'IFNβ/IFNAR. De plus, nous avons identifié que l'extrusion de l'ADNmt endommagé dépend de sa reconnaissance par Rps3, une protéine rapportée comme étant impliquée dans la réparation oxydative de l'ADN [61] et dans l'activation de TLR4 [32], mais sans rôle connu auparavant dans l'extrusion de l'ADNmt endommagé et la neurodégénérescence. Il est important de noter que nous avons démontré que l'ADNmt endommagé extrudé des neurones est neurotoxique, notamment par la coactivation de TLR9 et TLR4 qui dirigent différents événements moléculaires. Nos résultats ont établi que tandis que la détection dépendante de TLR9 est impliquée dans le stress oxydatif mitochondrial neuronal, l'activation de TLR4 contribue à la mort cellulaire neuronale. Il est à noter que nous n'avons pas observé de rôle pour la voie cGAS-STING, l'un des principaux acteurs suggérés [62,63,64], dans nos pathologies neuronales rapportées. »

« …De manière significative, nous avons démontré que **l'ADNmt endommagé, résultant d'une signalisation neuronale IFNβ-IFNAR altérée, ne provoque pas seulement une pathologie de type MP chez les animaux sains après injection, y compris des déficits moteurs et cognitifs, une accumulation de pα-synuclein et une perte neuronale, mais déclenche également la propagation de la pathologie à d'autres régions cérébrales de manière « infectieuse ». Les mécanismes précis de cette propagation restent à élucider, mais l'impact de l'ADNmt endommagé sur la réduction du potentiel de membrane mitochondriale médié par TLR9 et l'augmentation du stress oxydatif suggère que l'ADNmt endommagé pourrait propager le dysfonctionnement mitochondrial aux neurones sains voisins. Cela est soutenu par l'augmentation observée de l'oxDJ1 neuronal, non seulement au site d'injection mais aussi dans des régions cérébrales distantes. Intéressant, des études antérieures ont démontré que le stress oxydatif favorise l'agrégation protéique de type prion [70]. »

« …Nos résultats indiquent que la pathologie neuronale induite par l'ADNmt endommagé implique la coactivation de TLR9 et TLR4. Nous avons observé une expression accrue des deux récepteurs dans le transcriptome de patients atteints de MP, ce qui a été vérifié dans une autre cohorte de patients atteints de MP, des cerveaux de souris injectés avec de l'ADNmt KO endommagé, et des neurones primaires traités avec de l'ADNmt KO endommagé. De manière surprenante, Tlr4 a montré une régulation positive plus élevée lors du traitement avec de l'ADNmt endommagé par rapport à l'ADNmt WT. Bien que TLR9 ait été précédemment rapporté comme reconnaissant les motifs CpG non méthylés de l'ADNmt [50, 51], l'association de TLR4 avec la détection de l'ADNmt est énigmatique. Des études antérieures avaient suggéré l'implication de TLR4 dans la pathologie de la MP [71, 72], mais principalement liée à l'activation des microglies par l'α-synuclein [73, 74]. Cependant, son association avec la pathologie de l'ADNmt et son rôle dans la mort neuronale associée à la MP n'avaient pas été démontrés. Dans notre étude, nous avons identifié Rps3 comme un médiateur clé de l'activation de TLR4 en réponse à l'ADNmt endommagé dans les neurones. Rps3 reconnaît spécifiquement les dommages oxydatifs sur l'ADNmt et se lie directement à TLR4. Il joue un rôle crucial dans la maintenance de l'ADNnu et de l'ADNmt pendant le stress oxydatif dans les cellules mammifères, y compris les neurones [56, 57, 75,76,77]. Nous montrons que Rps3 est essentiel pour la reconnaissance de l'ADNmt endommagé dans les neurones et son extrusion des mitochondries dans les EV. Ce mécanisme alternatif est particulièrement important dans les neurones avec une mitophagie déficiente, tels que les neurones Ifnb−/−/Ifnar1−/−. Cela limiterait les fuites d'ADNmt cytosolique et l'activation ultérieure de cGAS, empêchant ainsi une réponse inflammatoire [58]. Cependant, si l'ADNmt endommagé est libéré de manière extracellulaire, sous forme libre ou enfermé dans des EV, il peut provoquer une pathologie de type infectieux chez les neurones sains. Nos données révèlent un rôle distinct de l'ADNmt endommagé dans la neurotoxicité et la propagation d'une pathologie de type MPD infectieuse. »