La prégnénolone/aspirine peut bloquer la captation cellulaire des œstrogènes, les PUFA la favorisent

J'ai publié dans le passé sur l'œstrogène "obscur" estrone sulfate (E1S) et son rôle en tant que biomarqueur de l'apparition et de la progression du cancer du sein, du côlon, de la prostate, de l'endomètre et de nombreux autres cancers. Malgré son rôle majeur dans le développement du cancer, l'E1S reste connu de la médecine conventionnelle comme simplement un "précurseur d'œstrogène inactif", pertinent uniquement pour les femmes ménopausées. Le rôle de précurseur est certes vrai – c'est-à-dire que les cellules peuvent synthétiser l'E1 et l'E2, si nécessaire, en utilisant l'E1S comme précurseur et le corps semble utiliser l'E1S comme réservoir de stockage à long terme d'œstrogènes. Ainsi, les taux sanguins d'E1S ont été proposés comme un biomarqueur fiable du tonus œstrogénique global, puisqu'il peut (et il est) facilement converti en œstrogènes "actifs" E1 et E2. Inversement, des interventions visant à abaisser les taux d'E1S ont été proposées comme des méthodes viables pour prévenir et potentiellement traiter les types de cancer dans lesquels l'E1S est impliqué. La réduction de la captation de l'E1S par les cellules serait également probablement thérapeutique, car elle prive essentiellement la cellule de ce précurseur œstrogénique que la cellule peut transformer en œstrogènes plus actifs E1 et E2. Il s'avère que les anions tels que l'E1S sont soumis à un soi-disant "transport actif", qui peut être contrôlé (bloqué ou amélioré) et cela entraînerait des modifications des taux cellulaires d'E1S. Le transporteur de l'E1S est quelque chose appelé la famille des protéines transporteuses d'anions organiques (OATP), et il semble contrôler le transport/les taux d'autres stéroïdes importants, en particulier le cortisol.

https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.633.3124&rep=rep1&type=pdf

https://www.karger.com/Article/Abstract/16303

Il existe une famille de transporteurs étroitement apparentée connue sous le nom de protéine de transport organique cationique (OCTN/OCTP), qui sont responsables du transport/contrôle de la carnitine à l'intérieur de la cellule, et j'en ai parlé dans le passé en ce qui concerne des substances telles que Meldnium/Mildronate, l'aspirine, la quinine, etc. Quoi qu'il en soit, revenons à l'E1S et à l'OATP. Il s'avère qu'un certain nombre de molécules est capable d'inhiber cette protéine également. L'étude ci-dessous démontre que les métabolites des PUFA connus sous le nom de prostaglandines ont fortement augmenté la captation cellulaire d'E1S. Inversement, le stéroïde endogène abondant prégnénolone-sulfate (PS) (et dans une bien moindre mesure, la DHEA-S) était capable d'inhiber la mise à jour d'E1S dans la cellule et ainsi de priver la cellule de son principal précurseur œstrogénique utilisé pour synthétiser les œstrogènes actifs. Il est important de noter qu'à des concentrations de 50 uM/L, la PS a inhibé la captation d'E1S d'environ 80 %. Maintenant, chaque cellule peut synthétiser de l'œstrogène de novo, sans utiliser l'E1S comme précurseur. Cependant, des études ont montré que la voie de novo est énergétiquement très coûteuse et tant que la cellule a accès à des précurseurs préformés tels que l'E1S, elle préfère les utiliser plutôt que de synthétiser l'E1 et l'E2 à partir de zéro en utilisant le cholestérol comme précurseur. Globalement, environ 90 % des œstrogènes actifs à l'intérieur de la cellule proviennent de l'E1S et seulement 10 % sont synthétisés de novo à partir du cholestérol et d'autres précurseurs. Ainsi, si l'on inhibe de manière significative la captation de l'E1S dans la cellule, cela a pour effet de réduire drastiquement le tonus œstrogénique d'une cellule/organisme. Cela signifie que l'aspirine et la PS, peu coûteuses et largement disponibles, sont des anti-œstrogènes fonctionnels et peuvent être utilisées de manière similaire aux médicaments anti-œstrogéniques connus tels que la classe des SERM ou les inhibiteurs de l'aromatase (AI). L'étude corrobore cette hypothèse en démontrant que l'expression de l'OATP dans les cellules cancéreuses du sein est plus de 100 fois supérieure à celle des cellules saines, assurant un rôle majeur pour l'E1S (et ses inhibiteurs de captation) dans le cancer du sein. Si la captation du cortisol dans la cellule est effectivement contrôlée dans une large mesure par le même transporteur que pour l'E1S, cela suggère que la prégnénolone et l'aspirine peuvent également être utiles dans des conditions liées à un excès de cortisol telles que le syndrome/maladie de Cushing, le diabète, la sarcopénie, l'ostéoporose/ostéopénie, les maladies mentales (surtout la dépression et le trouble bipolaire), les démences, les maladies du foie, etc.

https://academic.oup.com/jcem/article/88/8/3902/2845594

« Il existe également des données épidémiologiques pour soutenir une association entre les concentrations circulantes d'hormones et de prohormones, y compris l'E1S et la DHEAS, et le risque éventuel de développer un cancer du sein, surtout dans les années post-ménopausiques (14, 15). Ce lien implique que les stéroïdes sous leur forme sulfatée, anionique, accèdent au milieu intracellulaire et peuvent déterminer l'étendue de l'exposition aux hormones actives en aval. Les conjugués de stéroïdes sulfatés portent une charge nette négative à des niveaux de pH physiologiques, et en tant que tels, leur transfert à travers les membranes cellulaires est médiée par un transporteur. Les sulfates de stéroïdes ont été identifiés comme des substrats pour des membres distincts de deux familles de gènes transporteurs d'anions organiques : la superfamille des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP), classée dans la famille des gènes transporteurs de solutés 21A (SLC21A) (16) et la famille des transporteurs d'anions organiques (OAT), codée par les gènes transporteurs de solutés 22A (SLC22A) (17).

« Dans les études d'inhibition en cis avec 5 mol/litre 3H-E1S, la DHEAS a montré un effet dépendant de la dose qui a atteint une signification statistique à 50 umol/litre (Fig. 5A). Une autre hormone stéroïdienne précurseur dérivée des surrénales, le sulfate de prégnénolone, était un inhibiteur plus puissant et a significativement inhibé la captation d'E1S à 50 % et 20 % des valeurs témoins à 10 umol/litre et 50 umol/litre, respectivement. D'autres dérivés de la prégnénolone, le sulfate de 17-OH prégnénolone et le sulfate de 21-OH prégnénolone, ont inhibé la captation à un degré modéré à la concentration la plus élevée testée (Fig. 5B). Les formes non conjuguées de la prégnénolone, de la 17-OH prégnénolone et de la 21-OH prégnénolone, n'ont exercé aucun effet lorsqu'elles ont été testées à 10 mol/litre (données non montrées). »

« De manière inattendue, le cyclopenténone naturel PGA1, qui dérive du PGE1, a augmenté le transport de 3H-E1S médié par OATP-B (Fig. 7A). La stimulation médiée par PGA1 était détectable après 15 secondes et était maximale à 1 minute (Fig. 7B). Aucune stimulation supplémentaire n'a été observée lorsque le transport a été mesuré à des intervalles plus longs ou lorsque les cellules ont été préincubées avec PGA1 (données non montrées). Une stimulation plus marquée a été observée à des concentrations de substrat plus faibles (500 nmol/litre) avec à la fois 100 nmol/litre et 1 mol/litre (Fig. 7B). Le PGA2, un deuxième prostanoïde cyclopenténone dérivé du PGE2, a également amélioré la captation d'E1S à des concentrations similaires. Cependant, le PGJ2, un troisième PG cyclopenténone, qui diffère du PG de la série A par la position du carbone électrophile réactif, n'a eu aucun effet (Fig. 7C). »

« Pour établir si les lignées cellulaires couramment utilisées dans le cancer du sein exprimaient des transporteurs OATP et pouvaient servir de modèles in vitro pour des études supplémentaires sur le transport des sulfates de stéroïdes, l'expression de l'ARNm de OATP-B, OATP-D et OATP-E a été mesurée dans les lignées cellulaires MCF-7, T47D et MDA-MB-453. À titre de comparaison, les niveaux d'expression dans les cellules CHO transfectées de manière stable avec OATP-B ainsi que dans la lignée cellulaire Hep-G2, qui exprime apparemment à la fois OATP-B et OATP-E (34), sont donnés. Aucune des lignées de cancer du sein examinées n'a donné de signaux détectables pour OATP-B au-dessus des niveaux de fond (Tableau 2). Inversement, lorsqu'elle est standardisée pour l'expression dans les cellules Hep-G2, nos études ont identifié MCF-7 comme la lignée cellulaire avec l'expression la plus élevée de OATP-E (13 fois plus élevée que Hep-G2), tandis que les lignées cellulaires MDA-MB-453 et T47-D expriment 10 fois et 100 fois moins, respectivement. Bien qu'aucune lignée cellulaire standard n'ait été disponible pour OATP-D, MCF-7 a de nouveau exprimé les niveaux les plus élevés d'ARNm OATP D (environ 100 fois plus que T47-D et 500 fois plus que MDA-MB-453) (Tableau 2). »