Pregnénolone (P5) – un nouveau médicament contre l'ostéoporose

Il y a environ un mois, j'ai publié un article concernant l'aspirine devenant un nouveau traitement contre l'ostéoporose. Plusieurs mois auparavant, j'avais publié un autre article sur une étude in vitro démontrant les puissants effets anabolisants de la prégnénolone (P5) sur les os. Apparemment, les effets protecteurs de la P5 sur la santé osseuse sont connus dans certains cercles et il y a eu des tentatives pour synthétiser des dérivés synthétiques de P5 à utiliser comme agents anti-ostéoporotiques, malgré le fait que la P5 simple fonctionne assez bien. Maintenant, une nouvelle étude a été publiée, qui a démontré avec succès les effets anabolisants osseux de la P5 in vivo, et à des doses physiologiques également. Peut-être le résultat le plus important est que la P5 a réussi à prévenir/inverser l'ostéoporose provoquée PAR l'inflammation chronique due à l'endotoxine/LPS ET la ménopause (modèle d'ovariectomie). Le mécanisme d'action de la P5 était d'atténuer l'inflammation provoquée par l'endotoxine/LPS, et de prévenir la formation des ostéoclastes (et donc la résorption osseuse). La dose efficace HED utilisée dans l'étude était d'environ 0,8 mg/kg par jour et la durée du traitement était de 4 semaines, mais l'administration était tous les deux jours au lieu de tous les jours. Cela signifie qu'au quotidien, on pourrait prendre la moitié de la dose (0,4 mg/kg) ou peut-être utiliser la dose hebdomadaire de la taille d'un comprimé d'aspirine comme l'a mentionné Peat dans l'un de ses articles. Ce sont des doses parfaitement physiologiques car la plupart des jeunes personnes en bonne santé produisent jusqu'à 50 mg par jour. De plus, le traitement de 4 semaines n'était nécessaire que pour l'ostéoporose due à la ménopause. Les effets protecteurs de la P5 sur la perte osseuse induite par l'endotoxine/LPS étaient visibles après seulement 7 jours de traitement. Enfin, une dose plus faible (HED de 0,08 mg/kg tous les deux jours) n'avait pas d'effets protecteurs dans le modèle de ménopause mais avait toujours des effets protecteurs puissants dans le modèle de l'endotoxine/LPS.

En note intéressante, l'étude ci-dessous soulève de sérieux doutes sur l'œstrogène en tant que facteur protecteur pour les os et son rôle dans l'ostéoporose due à la ménopause. La P5 est connue pour n'avoir AUCUN effet sur les niveaux d'œstrogènes chez les rongeurs, et en fait, il a été connu pour agir comme un antagoniste de l'œstrogène, partiellement par sa conversion en progestérone.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32292342

“…D'autre part, le traitement par Preg (à la fois à faible et à forte dose) a significativement réduit les effets destructeurs du LPS, réduisant l'infiltration des cellules inflammatoires et l'activité des ostéoclastes. En particulier, le traitement avec une forte dose de **Preg (10 mg/kg de poids corporel) a presque complètement empêché la destruction et la perte osseuse induites par le LPS, avec un volume osseux presque comparable à celui des témoins simulés (Figures 6A, C). Le nombre d'ostéoclastes TRAP+ve dans le groupe traité par Preg à forte dose était également comparable à celui des témoins simulés, indiquant l'inhibition de la formation et donc de l'activité des ostéoclastes (Figure 6E).”

“…En plus de l'effet suppressif local de la Preg sur l'ostéolyse, nous avons également étudié si la Preg peut être utilisée de manière systémique pour prévenir la perte osseuse. Des effets protecteurs similaires ont été observés dans le modèle de perte osseuse induite par OVX, mais uniquement lorsque les souris ont reçu une dose élevée de Preg (10 mg/kg de poids corporel). Aucun effet protecteur significatif n'a été observé lorsque les souris ont reçu une faible dose de Preg (1 mg/kg de poids corporel) sur la période expérimentale de 4 semaines (Figure 8). Les reconstructions tridimensionnelles du tissu osseux tibial montrent une réduction significative du volume osseux et une perte de l'os trabéculaire après ovariectomie bilatérale (Figures 8A, B). La coloration TRAP des sections osseuses tibiales montre une augmentation significative du nombre total d'ostéoclastes TRAP+ve et du nombre d'ostéoclastes bordant la surface de l'os trabéculaire (Figures 8C–E). Cependant, le traitement par une faible dose de Preg n'a pas protégé contre la perte osseuse et la détérioration de l'os trabéculaire induites par l'OVX. Ce n'est qu'à des doses élevées de 10 mg/kg que la Preg a démontré son effet protecteur contre la réduction induite par l'OVX de l'os trabéculaire via la suppression de la formation et de l'activité des ostéoclastes. De plus, il n'y avait pas de différence significative dans l'épaisseur de l'os cortical entre les groupes OVX et traitement par Preg. (Figure 8B). Ainsi, collectivement et en général, la Preg, en particulier à fortes doses, démontre une protection contre la destruction osseuse inflammatoire ainsi que contre la perte osseuse post-ménopausique via l'inhibition de la formation des ostéoclastes et de la résorption osseuse. Il est à noter qu'aucun effet indésirable n'a été observé chez les souris traitées par une forte dose de Preg, suggérant que la Preg peut présenter un profil de médicament relativement sûr in vivo.”

“…le niveau de Preg diminue dramatiquement avec l'âge, les niveaux à l'âge de 75 ans étant 60 % inférieurs aux niveaux produits dans la trentaine (Roberts, 1995; Morley et al., 1997). Il a été proposé que la Preg a un potentiel en tant qu'agent anti-ostéoporotique novateur (Maurya et al., 2017). Dans notre étude, nous avons fourni des preuves supplémentaires pour étayer cette affirmation. La Preg a été trouvée pour protéger les souris contre la destruction osseuse inflammatoire induite par le LPS ainsi que contre la perte osseuse induite par l'OVX in vivo via l'inhibition de la formation des ostéoclastes et de l'activité de résorption osseuse. Des essais cellulaires in vitro ont également confirmé un effet inhibiteur direct de la Preg sur la formation des ostéoclastes induite par le RANKL à partir de BMM primaires et également sur la résorption osseuse des ostéoclastes dérivés de BMM matures. Notre étude n'a pas trouvé d'effet de la Preg sur la différenciation ostéogénique des BMSC ou sur l'activité de minéralisation en aval.”

“…Dans des études précédentes, il a été confirmé que la Preg peut promouvoir la production de ROS (Li et al., 2017). Cependant, dans nos études, nous avons montré que le traitement par Preg a significativement réduit les niveaux intracellulaires de ROS pendant la formation des ostéoclastes induite par le RANKL. À notre connaissance, notre étude est la première à montrer que la Preg présente de puissantes propriétés antioxydantes, et l'effet de la Preg sur la cascade de signalisation du RANKL peut impliquer la suppression de l'induction des ROS.”

“…En résumé, notre étude actuelle fournit quelques résultats intéressants sur les effets biologiques de la Preg sur la formation et l'activité des ostéoclastes. La Preg a été trouvée pour inhiber la différenciation induite par le RANKL des BMM primaires en ostéoclastes multinucleés et l'activité de résorption osseuse en aval in vitro et a empêché la destruction osseuse inflammatoire médiée par les ostéoclastes et la perte osseuse induite par la déficience en œstrogènes in vivo. L'effet anti-ostéoclastogène de la Preg pourrait en partie être attribué à la suppression de la génération de ROS induite par le RANKL et à l'activation de l'ERK et du NF-κB. Cela a par conséquent atténué l'induction de c-Fos et de NFATc1, des facteurs de transcription clés pour la formation et la fonction des ostéoclastes. Ces résultats fournissent des preuves prometteuses pour l'utilisation de la Preg dans la prévention ou le traitement thérapeutique des maladies osseuses ostéolytiques médiées par les ostéoclastes.”