PRESSE : Le rapport œstrogène/progestérone pendant la ménopause est FAIBLE et il provoque Alzheimer ; ÉTUDE : Ce rapport pendant la ménopause est ÉLEVÉ, il provoque la MA par la diminution de l'OXPHOS, la P4 peut guérir la MA

Je pense qu'à ce stade, le verdict est clair – la presse scientifique grand public est au-delà de toute rédemption. Je ne suis même pas sûr de comprendre comment une telle couverture médiocre des résultats d'une étude n'est pas considérée comme une "mise en danger imprudente" en rapportant au public l'exact opposé de ce que l'étude scientifique a réellement trouvé. Le fiasco est encore amplifié par le fait que l'article de presse promeut également un autre mensonge – que les œstrogènes sont bas pendant la (péri)ménopause – alors qu'en réalité, leurs niveaux (et surtout le rapport œstrogène/progestérone (P4)) sont plus élevés pendant la ménopause, et c'est précisément ce que l'étude a également rapporté. En fait, l'étude a directement induit la maladie d'Alzheimer (MA) en modulant les niveaux d'œstrogène (E) – l'œstradiol (E2), pour être précis – et de P4 afin qu'ils imitent les niveaux trouvés pendant la périménopause, et le rapport E2/P4 élevé résultant a produit les symptômes de la MA dans le modèle animal. Corroborant davantage les idées de Ray et la théorie bioénergétique, l'étude a également découvert que les effets causaux du rapport E2/P4 périménopausique élevé sur la MA sont entraînés par ce rapport qui supprime le métabolisme oxydatif (OXPHOS) et épuise ainsi sévèrement les niveaux d'ATP dans le cerveau. En d'autres termes, l'œstrogène est un inhibiteur/métabolique toxique lorsqu'il n'est pas contrebalancé par des niveaux faibles de stéroïdes antagonistes des œstrogènes (par exemple, la P4 et/ou les androgènes, chez les femmes et les hommes). Cela devient encore plus intéressant – l'étude a inversé les symptômes de la MA et les changements neurologiques en supplémentant la P4 à une dose équivalente humaine de 0,3 mg/kg-0,6 mg/kg pendant 50 jours. Le traitement à la P4 a abaissé le rapport E/P4, augmenté les niveaux de P4 dans le cerveau et restauré l'OXPHOS et les niveaux d'ATP. De plus, l'étude a également découvert qu'un rapport E/P4 élevé active les mêmes gènes impliqués non seulement dans la MA, mais aussi dans la maladie de Parkinson (MP), la maladie de Huntington (MH), la maladie des prions (vache folle) et même la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ainsi, on pourrait étendre la conclusion de l'étude pour dire qu'un rapport E/P4 élevé entraîne virtuellement toutes les maladies neurologiques chroniques et dégénératives et que la supplémentation en P4 pourrait être un traitement viable pour toutes ces conditions dont on nous a dit qu'elles étaient "incurables".

Bien que cela ne soit pas mentionné, il existe un mécanisme d'action solide derrière les bienfaits de la P4 observés dans l'étude. La P4 est un inhibiteur de l'aromatase et abaisse la synthèse des œstrogènes, abaissant ainsi les niveaux d'E et augmentant les niveaux de P4 (double effet). La P4 est également un antagoniste des récepteurs des œstrogènes, donc non seulement elle abaissera la synthèse/les niveaux d'œstrogènes, mais elle bloquera également les effets des œstrogènes dans la cellule. Rarement cela ne pourrait être mieux en termes d'effets thérapeutiques pour une substance spécifique. D'autres substances anti-œstrogéniques telles que les vitamines E/K/A/D, l'aspirine, la prégnénolone, la DHT, etc. seraient également probablement de bonnes options pour maintenir les niveaux/signalisation des œstrogènes sous contrôle, et seraient probablement synergiques si combinées avec la progestérone. Un certain produit mettant en vedette de la progestérone dissoute dans de la vitamine E (par Ray lui-même) vient à l'esprit ici:-)

Déséquilibre hormonal pendant la périménopause et risque d'Alzheimer

“…La maladie d'Alzheimer, un trouble neurodégénératif dévastateur, affecte de manière disproportionnée les femmes, en particulier lorsqu'elles traversent les changements hormonaux de la mi-vie. Bien que des décennies de recherches aient associé le déclin de l'œstrogène pendant la ménopause au déclin cognitif, les mécanismes moléculaires exacts sont restés énigmatiques. Les nouvelles découvertes de Sun, Peng, Hart et al. fournissent une vision mécanistique détaillée, démontrant comment le rapport de l'œstradiol à la progestérone plutôt que les niveaux absolus régit de manière critique l'équilibre métabolique neuronal par le biais de la signalisation ERRα.”

“…ERRα est un récepteur nucléaire supervisant la régulation des gènes responsables de la biogenèse mitochondriale et de la production d'énergie dans les cellules, en particulier dans les neurones à forte demande métabolique. L'équipe de recherche a découvert que pendant la fenêtre périménopausique, un milieu hormonal aberrant – causé par des diminutions disproportionnées de l'œstradiol par rapport à la progestérone – déclenche des changements maladaptatifs dans l'expression et l'activité de l'ERRα. Cette perturbation altère de manière significative la fonction mitochondriale et perturbe la génération d'ATP, entraînant une déficience énergétique neuronale, une caractéristique observée dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer.”

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66726-4

“…La transition périménopausique chez les femmes est marquée par des niveaux élevés, erratiques et imprévisibles d'E2 et une réduction brutale des niveaux de P420,21,53. Pour étudier comment ces changements endocriniens impactent la fonction cérébrale, un état périménopausique a été artificiellement induit chez des souris de laboratoire en utilisant du 4-vinylcyclohexène diépoxyde (VCD), un produit chimique qui détruit sélectivement les petits follicules ovariens préantraux en accélérant l'atrésie folliculaire tout en préservant l'anatomie ovarienne globale54,55. Des souris jeunes adultes (postnatal day 70–75, P70–75) ont été utilisées pour minimiser les effets confondants du vieillissement chronologique (Fig. 2a). Après le traitement au VCD, l'allongement de la durée du cycle œstral est devenu apparent au 6e–7e cycle après la fin du traitement (Fig. 2a). Ce phénomène était accompagné d'élévations persistantes des niveaux circulants d'hormone folliculo-stimulante (FSH) (Fig. 2b). Bien que des réductions cohérentes des niveaux circulants d'E2 et de P4 aient été observées au Cycle 14 chez tous les animaux traités au VCD, un sous-ensemble d'animaux au Cycle 7 a présenté des augmentations marquées d'E2 (Fig. 2c) ou des diminutions des niveaux de P4 (Fig. 2d), entraînant des rapports E2:P4 anormalement élevés (≥ 2,5 pg/ng) (Fig. 2e). Cette condition, appelée "déséquilibre œstradiol élevé–progestérone faible", a caractérisé le début de la transition de l'état périménopausique, qui a généralement commencé au Cycle 6–7, tandis que l'état ménopausique complet (caractérisé par des réductions générales des niveaux d'E2 et de P4) a été induit avec succès au Cycle 14.”

“…De plus, les animaux ont présenté un comportement de type anxiété légère, comme l'indique le temps significativement réduit passé dans la zone centrale lors du test en champ ouvert (Fig. 2i, Fig. 3g supplémentaire). Il est important de noter que le déclin des performances comportementales au début de la transition de l'état périménopausique (Cycle 7) était le plus fortement corrélé avec le rapport E2:P4 (Fig. 2f–g, 2i) plutôt qu'avec les niveaux circulants d'E2 ou de P4 seuls (Fig. 3b–d supplémentaire, 3g). Une analyse immunohistochimique a également soutenu l'impact négatif des rapports E2:P4 élevés (≥ 2,5 pg/ng) sur l'intégrité cellulaire cérébrale, révélant une perte significative de neurites dans la région CA1 (Cornu Ammonis area 1) de l'hippocampe (Fig. 2j, Fig. 3h–j supplémentaires). Ces changements anatomiques étaient accompagnés d'altérations de la fonction neurophysiologique. Les potentiels post-synaptiques excitateurs de champ (fEPSPs) enregistrés à partir du chemin des collatérales de Schaffer ont montré des déficits significatifs chez les animaux traités au VCD (Fig. 2k, panneau de gauche), ainsi qu'une diminution de la potentialisation à long terme (LTP) (Fig. 2k, panneau de droite). Ensemble, ces résultats ont démontré que les rapports E2:P4 anormalement élevés pendant la transition de l'état périménopausique étaient associés à des altérations cognitives et de la mémoire, à un comportement de type anxiété légère, à une perte de neurites dans l'hippocampe et à une plasticité synaptique réduite, soulignant les effets néfastes des déséquilibres hormonaux sur la fonction cérébrale.”

“…Pour étudier davantage le mécanisme moléculaire sous-jacent, nous avons réalisé une analyse transcriptomique en vrac du cortex cérébral des animaux traités au VCD, qui présentaient un déséquilibre œstradiol–progestérone faible plus élevé pendant la transition de l'état périménopausique (E2:P4 ≥ 2,5 pg/ng au cycle œstral 7 ; Fig. 259 2e). L'analyse en composantes principales (PCA) a permis de distinguer efficacement les profils transcriptomiques des animaux traités au VCD de ceux des témoins traités par véhicule (Fig. 3a). Cette analyse a révélé 346 transcrits surexprimés et 544 transcrits sous-exprimés dans le groupe traité au VCD (Fig. 3b). Bien que les DEGs surexprimés ne se soient pas regroupés dans des voies significatives, les DEGs sous-exprimés étaient fortement enrichis dans les voies associées à l'énergie mitochondriale, y compris l'OXPHOS et le cycle de l'acide citrique (cycle de Krebs). De plus, ces gènes étaient également impliqués dans des voies liées à des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson, la maladie des prions, la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (Fig. 3c-d). Ces résultats ont mis en évidence le rôle central de l'OXPHOS défectueux dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives liées à l'âge.”

“…Comme observé précédemment (Fig. 4), la signalisation activée PR joue un rôle de co-régulation dans la guidance de la signalisation ERα pour réguler l'axe ERRα-PGC1α via l'homéostasie du cholestérol. Les souris 3xTg présentaient un rapport E2:P4 élevé, et une diminution de l'interaction ERα–PR était accompagnée d'une augmentation des niveaux de monomères, dimères et oligomères d'Aβ, ainsi que de la tau phosphorylée (S202/T205), dans les tissus corticaux (Fig. 7i, Fig. 17c supplémentaire). Ces résultats suggéraient que l'inversion du rapport E2:P4 élevé pendant la périménopause précoce (Cycles 7–8) en augmentant les niveaux de P4 pourrait atténuer les effets néfastes du déséquilibre hormonal sur la signalisation sous-cellulaire, la pathologie liée à la MA et le déclin cognitif. Le profilage pharmacocinétique après administration de P4 a révélé une demi-vie plasmatique courte après injection intrapéritonéale (4–8 mg/kg), avec des pics de niveaux à 15 minutes et une diminution rapide par la suite83 Fig. 18a(2)-b(2) supplémentaire. Bien que les injections de P4 n'aient eu aucun effet sur les niveaux endogènes d'E2 Fig. 18a(3)-b(3) supplémentaire, elles ont efficacement réduit le rapport E2:P4 en dessous du seuil de déséquilibre défini (≥2,5 pg/ng) pendant environ 8 heures Fig. 18a-b(4) supplémentaire. Cette fenêtre temporelle a permis l'implantation de mini-pompes sous-cutanées, qui ont maintenu des concentrations efficaces de P4 sur une période prolongée. En utilisant un protocole combinant une injection intrapéritonéale (4 mg/kg) suivie d'une perfusion sous-cutanée (11,7 ± 0,7 mg/kg sur 48 heures), nous avons constaté que le traitement à la P4 a normalisé les rapports plasmatique E2:P4 (Fig. 7k, Fig. 18c supplémentaire) et restauré les niveaux de P4 dans les tissus cérébraux (Fig. 7k, Fig. 18d supplémentaire). La supplémentation prolongée en P4 sur 60 jours, qui coïncidait avec les Cycles 14–15, a amélioré la mémoire et les fonctions cognitives chez les souris 3xTg avec un rapport E2:P4 initialement élevé, tandis qu'aucun effet significatif n'a été observé chez les souris traitées par véhicule avec des rapports E2:P4 équilibrés (Fig. 7l, Fig. 19a–b supplémentaires). Les tissus cérébraux prélevés sur les souris 3xTg traitées à la P4 ont montré des améliorations significatives de la longueur des neurites (Fig. 7m), une réduction des niveaux de tau phosphorylée (Fig. 7m-n, Fig. 19c supplémentaire), et une diminution de l'immunoréactivité de l'Aβ, accompagnée d'une interaction ERα–PR améliorée (Fig. 7n, Fig. 19d supplémentaire). Le profilage transcriptomique et métabolomique a révélé que la supplémentation en P4 a restauré les réseaux de biosynthèse du cholestérol et du NAAG (Fig. 7o, Fig. 20a–g supplémentaires). Le traitement à la P4 a stimulé l'expression des gènes de biosynthèse du cholestérol (Dhcr7, Dhcr24) et des gènes de décarboxylation du pyruvate (Pdha1), qui sont des cibles clés de la signalisation ERα régulée par la P4 551 (Fig. 7o). Ce phénomène a rétabli l'abondance relative de l'ERRα lié au cholestérol (Fig. 7p, panneau de gauche) et a préservé l'expression de la SDH, une enzyme métabolique critique impliquée dans l'activité du cycle de Krebs (Fig. 7p, panneau de droite). Les analyses neurophysiologiques ont en outre démontré que la supplémentation en P4 a amélioré la capacité respiratoire maximale et la respiration liée à l'ATP dans le cerveau (Fig. 20h supplémentaire). De plus, les fEPSPs dans le chemin des collatérales de Schaffer ont été significativement améliorés (Fig. 7q), indiquant une fonction synaptique restaurée.”