Les PUFA sont des agents immunosuppresseurs puissants

Juste un petit post pour tous ceux qui aiment les PUFA/huile de poisson et qui continuent de m'envoyer des courriers haineux à propos de l'“incroyablement bénéfique” oméga-3, et même oméga-6 (par exemple, certains athlètes/bodybuilders vantent l'acide arachidonique comme un agent “anabolisant” naturel). Comme le montre l'étude ci-dessous, tous les PUFA, mais surtout les oméga-3, sont aussi puissants que les glucocorticoïdes pour induire la mort des cellules T. La médecine moderne a déjà reconnu que tout ce qui supprime la formation des cellules T augmente probablement le risque de cancer, et certaines des thérapies contre le cancer les plus prometteuses récemment approuvées sont précisément des stimulateurs de l'activité des cellules T (par exemple, Opdivo). Espérons que l'étude ci-dessous donnera une pause et une réflexion aux fans des PUFA avant qu'ils ne continuent à consommer ce poison immunosuppresseur et cancérigène.

https://academic.oup.com/ajcn/article/84/6/1277/4649361

‘”…Bien que les études ne soient pas concluantes et qu'il existe des rapports contradictoires (17), les n−3 PUFA diminuent les symptômes spécifiques de la maladie et le besoin de médicaments anti-inflammatoires pour les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques (6, 18). Les acides gras n−3 peuvent être des agents immunosuppresseurs pour diverses affections inflammatoires, y compris la maladie de Crohn, l'athérosclérose, la colite, la maladie du greffon contre l'hôte, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, la sclérose en plaques, l'asthme et le lupus érythémateux systémique (19–28). ”

“…Une série d'études du laboratoire de Kleinfeld (55) a montré que les acides gras insaturés libres (AGL) pouvaient inhiber des aspects spécifiques de la fonction des lymphocytes T cytotoxiques en perturbant les membranes. Initialement, il a été montré que l'exposition à court terme de lymphocytes T effecteurs allogéniques murins à de faibles niveaux d'AGL insaturés (<10 μmol/L), y compris les PUFA, inhibait la lyse des cellules présentatrices d'antigènes cibles. La modification de la lyse des cellules cibles était une conséquence directe de l'AGL insaturé ajouté aux LT, car la lyse pouvait être inhibée en extrayant l'AGL insaturé avec de l'albumine sérique bovine avant la conjugaison LT-cellule cible (55). Des aspects spécifiques de la fonction des LT inhibés par les lipides insaturés comprenaient l'augmentation initiale de la concentration intracellulaire en Ca2+ lors de la formation du conjugué, les événements de phosphorylation des protéines, et la libération ultérieure de l'estérase des LT. En revanche, la libération des phosphates d'inositol et la liaison aux cellules cibles étaient inchangées (55–59). Parce que l'inhibition de la libération de calcium des LT corrélait linéairement avec la diminution de l'ordre des chaînes acyles de la membrane induite par la présence d'une insaturation croissante dans la membrane plasmique (56), il a été émis l'hypothèse que la modulation de la structure membranaire affectait la signalisation du calcium des LT. Les informations sur les effets des PUFA sur la réponse calcique des LT ont continué à croître (60, 61). Par exemple, Stulnig et al (61) ont montré que l'administration de PUFA réduisait la réponse calcique de manière dose-dépendante in vitro lors de la stimulation de lymphocytes T Jurkat. Bien que aucun changement n'ait été observé avec l'acide palmitique saturé, des effets maximaux ont été observés avec le GLA et le DGLA et des effets modérés avec l'EPA et l'AA.”

“…Certaines des données in vivo ou ex vivo sur les PUFA et la fonction des LT sont cohérentes avec les résultats des cultures cellulaires. Par exemple, des personnes en bonne santé perfusées avec des lipides pour élever les taux sériques de PUFA avaient une réponse calcique réduite de leurs LT CD4+ et CD8+ (61). De plus, l'alimentation des souris avec des n−3 PUFA, principalement du DHA, a diminué la réponse proliférative des lymphocytes T spléniques lors de la stimulation in vitro par CD28 et le complexe TCR/CD3 (74)… Les lipides de la feuille interne (par exemple, les PEs et les PS) isolés de souris nourries avec des régimes riches en huiles de poisson étaient enrichis en PUFA dans une plus grande mesure que les lipides de la feuille externe (77, 78). De manière surprenante, il a également été observé que la teneur en sphingomyéline des fractions DRM était significativement (≈30 %) plus faible chez les souris nourries à l'huile de poisson que chez les animaux témoins nourris à l'huile de maïs (77, 78). Dans la même étude, le recrutement de PKCθ dans les rafts des LT de souris nourries avec des régimes supplémentés en huile de poisson ou en DHA purifié était inhibé par rapport aux cellules isolées de souris nourries à l'huile de maïs. De plus, l'activation induite par les récepteurs des facteurs de transcription AP-1 et du facteur nucléaire kappa B était réduite et, par conséquent, la production d'IL-2 et la prolifération des LT étaient inhibées dans les cellules isolées de souris nourries à l'huile de poisson (78). Les souris nourries à l'huile de poisson présentent également des concentrations élevées de colocalisation de Fas avec les molécules de raft dans les LT naïfs (78). À la lumière des données montrant que les n−3 PUFA favorisaient la mort cellulaire induite par l'activation dans les LT (79), il a été émis l'hypothèse que la relocalisation de Fas par les PUFA pouvait être un autre mécanisme par lequel les n−3 PUFA inhibent l'activité des LT (78, 80).”

“…

1) L'incorporation de PUFA perturbe la formation de microdomaines sphingomyéline-cholestérol et altère la transduction du signal. Une perturbation de la stabilité des microdomaines ordonnés liquides par les PUFA modifie la distribution des protéines entre les domaines, comme le montre la localisation soit dans les DRM soit dans les DSM (en supposant que l'extraction par détergent est une représentation grossière des différentes hétérogénéités membranaires). La perturbation physique serait entraînée par la faible affinité du cholestérol pour les chaînes acyles de PUFA. La perturbation des domaines ordonnés liquides par les PUFA pourrait également expliquer la réduction des concentrations de sphingomyéline dans les fractions DRM dans les études ex vivo (77). En effet, la perturbation des rafts par la déplétion en cholestérol a été montrée pour affecter la signalisation cellulaire (141).
2) Les DRM peuvent ne pas représenter avec précision les différents types de microdomaines lipidiques qui peuvent se séquestrer dans ces fractions. Il est de plus en plus clair à partir des études cellulaires que les microdomaines de raft peuvent exister sous forme de nanoclusters <5 nm, avec quelques protéines ancrées par glycosylphosphatidylinositol dans chaque cluster (142). Il a été suggéré qu'il existe une énorme hétérogénéité dans les microdomaines DRM (51) et il est raisonnable de spéculer que les microdomaines riches en PUFA peuvent exister à l'échelle nanométrique (143). Par conséquent, les microdomaines riches en PUFA peuvent apparaître dans les fractions DRM mais peuvent encore se séparer des domaines ordonnés liquides en raison de l'incompatibilité stérique entre le cholestérol et les PUFA. Ces interactions peuvent déclencher un déplacement des protéines et une perte de fonction.
3) Lors de l'ingestion alimentaire, la plupart des PUFA sont estérifiés aux phospholipides en position sn-2, avec des chaînes acyles saturées en position sn-1. Par conséquent, les chaînes sn-1 peuvent participer à la formation de microdomaines avec le cholestérol et exclure les PUFA, comme le suggère le travail de Huster et al (1998). Cependant, lors de l'extraction par détergent, la forte affinité entre la chaîne sn-1 et le cholestérol peut entraîner une enrichment en PUFA dans la fraction DRM. Bien que l'analyse biochimique des DRM montre des quantités substantielles de PUFA, ils ne sont pas directement impliqués dans la formation de domaines ordonnés liquides.
4) L'incorporation de PUFA dans les cellules fait passer le cholestérol de la feuille externe à la feuille interne (144, 145). L'efflux de cholestérol peut entraîner des modifications de la formation de microdomaines dans les feuilles externe et interne. Les complexes de signalisation de la feuille interne peuvent répondre à une réduction des concentrations de cholestérol et altérer la signalisation des LT. Notre laboratoire a montré que la déplétion en cholestérol peut entraîner une réorganisation du cytosquelette d'actine (106). Peut-être que les modifications induites par les PUFA du cholestérol altèrent également l'organisation du cytosquelette, ce qui pourrait modifier la signalisation cellulaire.”

“…À mesure que les données sur la manière dont certains PUFA peuvent moduler les maladies inflammatoires et auto-immunes s'accumulent, il devient de plus en plus nécessaire d'élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents. La compréhension de l'effet des PUFA au niveau de l'organisation membranaire des LT commence tout juste à émerger, tandis que relativement peu de choses sont connues sur la modulation membranaire des APC. Les données des études cellulaires et animales nous indiquent que les PUFA induisent des modifications de la localisation des protéines des fractions DRM aux fractions DSM, ce qui a des conséquences mesurables pour la signalisation et la prolifération des LT. Cependant, les mécanismes par lesquels les PUFA induisent des modifications de la localisation des protéines ne sont pas connus, et c'est ici que les expériences sur les membranes modèles suggèrent des hypothèses testables. Nous savons que les phospholipides contenant des PUFA confèrent des effets structurels uniques aux bicouches, mais ce qui est nécessaire est une meilleure connaissance de la manière dont ces effets se traduisent par des conséquences fonctionnelles au niveau cellulaire. Une investigation plus approfondie à l'interface entre les bicouches modèles et les systèmes cellulaires pourrait répondre à certaines questions concernant les interactions PUFA-raft. La manière dont les PUFA modulent la conformation, l'orientation verticale, l'organisation latérale et le trafic des MHC—sur la base des rapports de la littérature et de certaines données de notre propre laboratoire—nécessite également une investigation approfondie à tous les niveaux, des bicouches synthétiques aux expériences sur les animaux. Parce que l'ingestion alimentaire de PUFA entraînera une distribution à pratiquement toutes les cellules du corps, les modifications décrites ci-dessus pour les APC s'appliquent également aux LT. La modification des membranes cellulaires par les PUFA peut être une cible importante pour l'immunosuppression.”