PUFA est incompatible avec et directement toxique pour les mitochondries des mammifères

C'est l'une des rares études qui présente des preuves biochimiques directes et largement indiscutables des effets négatifs des PUFA sur la santé humaine (et des mammifères). En particulier, elle démontre que les PUFA sont véritablement une espèce lipidique "étrangère" pour les mitochondries des mammifères, en grande partie en raison des effets négatifs de l'administration de PUFA sur la structure/fonction lipidique des cellules des mammifères, telles que la membrane cellulaire et la protéine mitochondriale cruciale connue sous le nom de cardiolipine (CL). La structure de la CL détermine largement la vitesse du métabolisme oxydatif, et toute perturbation de la composition lipidique de la CL s'est avérée non seulement avoir des effets néfastes sur le taux métabolique, mais a déjà été impliquée dans un ensemble diversifié de pathologies, y compris le cancer, les maladies cardiaques, la maladie de Parkinson et diverses maladies des motoneurones telles que la SLA. Comme le souligne l'étude, les PUFA sont principalement des lipides végétaux et sont incompatibles avec la stabilité et la fonction de la CL. En particulier, lorsque la CL humaine a été exposée aux acides linoléique ou linolénique, cela a entraîné à la fois un remodelage de la structure de la CL associé à une réduction des lipides MUFA et SFA, combiné à une augmentation de la fragmentation mitochondriale. De plus, le degré de fragmentation mitochondriale et d'instabilité et de dysfonctionnement de la CL était corrélé au degré d'insaturation lipidique auquel la CL humaine a été exposée. En d'autres termes, les PUFA oméga-3, qui sont beaucoup plus insaturés que les PUFA oméga-6 utilisés dans cette étude, sont censés avoir un effet beaucoup plus néfaste sur la CL humaine. Dans la même ligne de pensée, plusieurs études ont déjà démontré que l'insaturation de la CL augmente progressivement avec l'âge (ou la gravité d'une maladie chronique), entraînant une réduction considérable du taux métabolique. À l'inverse, l'administration de lipides pleinement hydrogénés/saturés ou d'un antioxydant ciblant la CL a restauré le métabolisme à des taux de jeunesse. Comme le souligne l'étude elle-même, les plantes et les mammifères ont évolué pour avoir des préférences pour différents lipides, et l'exposition d'un royaume (par exemple, les animaux) à des lipides très différents (par exemple, les PUFA) principalement utilisés par un autre royaume (par exemple, les plantes) est peu susceptible de conduire à de bons résultats en matière de santé.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40016208/

“…Enfin, nous avons testé si la CI humaine pouvait résister aux modifications génétiquement induites de l'insaturation des chaînes acyles grasses dans les lipides de la membrane mitochondriale interne. Récemment, Oemer et al. ont démontré la modulation de la composition molaire et de l'insaturation de divers lipides, y compris la CL, dans des cellules de mammifères traitées avec différents acides gras57,58. L'incorporation accrue de chaînes acyles grasses 18:2 dans la CL a également été liée à une OxPhos efficace58, tandis que l'augmentation de l'acide gras 18:3 perturbe la respiration mitochondriale59,60. Nous avons traité les cellules Hs-A1 avec de l'acide linoléique 18:2 et de l'acide alpha-linolénique 18:3 conjugués à la BSA et effectué une spectrométrie de masse des CL mitochondriales (Fig. 6a). Les espèces de CL 64:4, 66:1, 72:4, 66:5, 70:5 avec des acides gras 16:1, 18:1 et 18:2 étaient riches en cellules traitées à la BSA (Fig. 6a) suggérant leur abondance naturelle dans les mitochondries HEK293T. Le traitement à l'acide linoléique a entraîné le remplacement d'au moins une des chaînes acyles grasses par 18:2, résultant en des CL 70:6, 70:7, 72:7, 72:8, etc. La CL 72:8 avec les quatre chaînes acyles grasses 18:2 était très abondante dans ces cellules (Fig. 6a). Le traitement à l'acide alpha-linolénique a entraîné de multiples CL uniques avec des chaînes acyles grasses 18:3 qui étaient absentes dans les cellules traitées à la BSA et à l'acide linoléique, tandis que les CL avec des chaînes acyles grasses 16:1, 18:1 et 18:2 étaient fortement réduites (Fig. 6a). La microscopie a indiqué des mitochondries fragmentées corrélées au degré d'insaturation des CLs (Fig. supplémentaire 7a). Simultanément, les essais de fluorescence EGFP in-gel ont révélé une entrée efficace de Hs-A1 dans CI-HC et SCs dans les cellules traitées à la BSA et à l'acide 18:2, mais une entrée partielle seulement a été observée dans les cellules traitées à l'acide 18:3 (Fig. 6b). Intéressamment, le produit clivé de Ch-A1 était réduit lorsque les cellules étaient traitées avec les acides gras 18:2 et 18:3, suggérant une stabilité légèrement meilleure de l'hélice trans-IMM en présence de lipides insaturés (Fig. 6c). Cependant, Ch-A1 n'a jamais été intégré avec les assemblages de CI comme le montre l'essai de fluorescence EGFP in-gel (Fig. supplémentaire 7c) corrélé avec la perturbation des assemblages endogènes de CI dans les cellules traitées à l'acide gras 18:3 comme le montre les western blots de Ndufs1 et l'essai d'activité CI in-gel (Figs. 6d–e et Fig. supplémentaire 7c). Ensemble, ces résultats ont suggéré que la chimie des acides aminés exposés dans l'hélice trans-IMM de Ndufa1 avec les lipides saturés ou insaturés environnants déterminait l'intégration du sous-unité dans les assemblages de CI dans différentes formes de vie eucaryote (Fig. 7).”

“…L'équilibre des phospholipides saturés et insaturés régule la courbure, la fluidité, la stabilité des protéines et l'encombrement dans toutes les membranes cellulaires6,70. Le métabolisme des lipides végétaux a évolué pour favoriser les acides gras polyinsaturés (PUFA) qui fournissent une plasticité membranaire pour s'adapter à des habitats divers71. Les PUFA sont également prévalents chez les métazoaires aquatiques pour maintenir la fluidité membranaire72. En conséquence, l'étude de l'évolution de l'insaturation lipidique dans les membranes non mitochondriales et la divergence de séquence corrélée dans les protéines intégrées dans les membranes serait intéressante.”

https://www.nature.com/articles/d44151-025-00073-7

“…Les protéines interagissent avec les protéines pour former des complexes stables. Mais peu de choses sont connues sur les interactions lipide-protéine. Les scientifiques, dirigés par Swasti Raychaudhuri, ont étudié le Complexe I, le plus grand des cinq complexes respiratoires dans les mitochondries des plantes, des champignons et des animaux. Ils ont remarqué un nombre surprenant de mutations sur les surfaces lipidiques des protéines du Complexe I — des parties non impliquées dans les interactions protéine-protéine. Ensuite, les chercheurs ont examiné la cardiolipine, un lipide clé de la membrane mitochondriale interne. Chez les plantes, la cardiolipine possède plus de chaînes d'acides gras insaturés que chez les animaux. Cette différence affecte la manière dont les lipides s'empilent et interagissent avec les protéines. En utilisant divers outils, y compris des simulations de dynamique moléculaire, ils ont montré que les hélices protéiques humaines et végétales fonctionnent de manière optimale dans leurs propres environnements lipidiques. L'exposition à des lipides de type végétal a destabilisé le Complexe I respiratoire humain, ont découvert les chercheurs.”