Espèces réactives de l'oxygène, principalement issues de l'oxydation des graisses, stimulent la croissance/métastases du cancer

Dans plusieurs des interviews avec le Dr Mercola, nous avons abordé le rôle des espèces réactives de l'oxygène (ERO) dans la santé et les maladies dans le contexte de la théorie métabolique. La plupart des médecins pensent que la production massive d'ERO est un prix normal à payer pour un métabolisme oxydatif élevé, et plus le taux métabolique est élevé, plus les ERO sont générées. C'est l'un des arguments principaux en faveur de la soi-disant "théorie du taux de vie", qui stipule simplement que plus le métabolisme est élevé, plus la durée de vie d'un organisme sera courte. Cependant, même la plupart des médecins ignorent que 98%-99% des ERO ne sont pas générées pendant le métabolisme oxydatif normal (flux électronique direct), mais pendant le soi-disant flux électronique inverse. Ce dernier se produit lorsqu'il y a un blocage fonctionnel ou physique au niveau d'un ou plusieurs des complexes de la chaîne de transport des électrons (CTE), ce qui entraîne une accumulation d'électrons et donc un flux inverse, qui conduit à la formation d'ERO lorsque les électrons non appariés réagissent avec l'oxygène moléculaire. Non seulement le flux inverse entraîne un changement dramatique du statut redox vers la réduction, mais l'accumulation d'ERO entraîne des dommages structurels directs à diverses protéines cellulaires, ainsi qu'à toute structure intracellulaire contenant des lipides polyinsaturés. Ainsi, le rôle des ERO dans de nombreuses maladies chroniques a déjà été reconnu et des stratégies de mitigation des ERO ont été proposées comme prévention/traitement de nombreuses maladies. Ce qui n'a pas été largement reconnu, c'est que, en l'absence d'agents exogènes capables de bloquer un ou plusieurs des complexes de la CTE (par exemple, la roténone, la metformine, etc.), le flux électronique inverse se produit assez facilement et est en fait responsable de la majorité de la production d'ERO simplement en raison du changement de substrat métabolique du glucose aux graisses (cycle de Randle). En d'autres termes, si le cycle de Randle (CR) se déplace suffisamment en faveur de l'oxydation des graisses, cela entraîne une déplétion du cofacteur FAD, et donc un blocage au complexe II de la CTE. En d'autres termes, tout ce qui est nécessaire pour une production massive d'ERO est de passer de l'oxydation principalement du glucose à l'oxydation principalement des graisses. Cela semble choquant et contre-intuitif, étant donné que le monde (et la médecine) est devenu fou des régimes pauvres en glucides ces derniers temps, mais c'est un fait biochimique bien connu et incontesté. Et puisque le rôle pathologique des ERO est incontesté même par la médecine conventionnelle, on pourrait raisonnablement dire que les régimes riches en graisses/pauvres en glucides sont susceptibles de causer de graves problèmes de santé même en l'absence d'agents pathologiques exogènes (par exemple, médicaments, perturbateurs endocriniens, stress, etc). Il semble que l'un de ces problèmes de santé liés aux ERO soit l'agressivité du cancer et les métastases. L'étude ci-dessous a démontré que les ERO mitochondriales favorisent fortement les métastases du cancer en augmentant l'inflammation, et que l'atténuation de ces ERO a presque complètement empêché les métastases d'un modèle de cancer du sein humain. En d'autres termes, les régimes riches en graisses/pauvres en glucides peuvent causer quelque chose de beaucoup plus grave que l'obésité, la résistance à l'insuline et le diabète, même en l'absence de facteurs pathologiques supplémentaires omniprésents dans la vie moderne.

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02516-7

« ...Bien que des recherches récentes aient établi que la gasdermine D (GSDMD), un facteur qui favorise la pyroptose, est essentielle pour la mort cellulaire et l'inflammation, son implication dans les métastases cancéreuses reste à élucider. Dans cette étude, la GSDMD était significativement augmentée dans les neutrophiles pulmonaires au stade métastatique d'un modèle de cancer du sein orthotopique murin 4T1. De plus, le domaine N-terminal de la GSDMD clivée présentait une corrélation positive avec l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène mitochondriales (mERO) et des niveaux sériques de la protéine HMGB-1 à haute mobilité. Sur le plan mécanistique, l'inhibition des mERO a significativement supprimé l'oligomérisation et la formation de pores de la GSDMD-N. De plus, l'activation de la GSDMD a significativement amélioré la formation de pièges extracellulaires à neutrophiles (NET) après traitement avec la cathepsine C. Dans un modèle de cancer du sein orthotopique murin utilisant la lignée cellulaire 4T1, l'inhibition de la GSDMD par l'application de LDC7559 a significativement atténué la propagation métastatique du cancer du sein vers le poumon. De plus, le knockout de la GSDMD a réduit les métastases pulmonaires dans un modèle murin d'injection intraveineuse de E0771. En outre, l'inhibition de la GSDMD a réduit le nombre de cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) dans le poumon métastatique du modèle de souris atteint de cancer du sein, tout en augmentant à la fois le pourcentage et le nombre total de cellules T CD8+, suggérant que l'activation de la GSDMD dépendante du dysfonctionnement mitochondrial favorise l'immunosuppression du microenvironnement tumoral et les NET. La GSDMD représente une cible thérapeutique prometteuse pour atténuer la progression métastatique du cancer du sein vers le poumon. »