Réduction de la disponibilité/oxydation du glucose suffisante pour provoquer une insuffisance cardiaque (IC)

Encore une autre condition "mystérieuse" idiopathique qui s'avère n'être rien d'autre qu'un dysfonctionnement métabolique déguisé. De plus, contrairement à de nombreuses autres études impliquant le métabolisme dans la maladie, celle-ci parvient effectivement à démontrer que la réduction du métabolisme oxydatif du glucose est suffisante pour provoquer une IC sévère et mortelle. Aucun gène ou agent environnemental toxique requis. Une simple réduction (à la fois cinétique et chimique) du métabolisme mitochondrial du pyruvate et l'exportation de l'accumulation de lactate résultante ont suffi à provoquer une IC et à tuer la plupart des animaux. Inversement, un transport accru du pyruvate dans les mitochondries, où il peut être métabolisé de manière oxydative via le cycle de Krebs, a été suffisant pour à la fois prévenir et inverser l'IC. Bien sûr, les résultats impliquent directement que la réduction de la disponibilité du glucose aurait les mêmes effets sur l'IC puisque le pyruvate ne peut provenir que du glucose, et une faible disponibilité en pyruvate imiterait l'activité réduite de la protéine MPC mentionnée par l'étude ci-dessous. Une autre observation intéressante est que si le lactate accumulé (provenant de l'accumulation de pyruvate et de sa réduction par la LDH) était autorisé à être exporté à l'extérieur de la cellule, cela pourrait également aggraver l'IC. Cependant, l'empêcher de sortir de la cellule a empêché l'aggravation de l'IC et la mort. L'explication des auteurs est que le lactate est en fait réoxydé en pyruvate à l'intérieur de la cellule (par la LDH bidirectionnelle) et le fait d'empêcher son exportation force la cellule à utiliser le lactate comme carburant. Évidemment, ce chemin inverse de la LDH et l'utilisation du lactate comme carburant se font au détriment d'une baisse du rapport NAD+/NADH (déplacement vers la réduction), donc cela ne peut fonctionner que lorsqu'il y a suffisamment de NAD+ ou au moins un pool total d'adénine dinucléotide (ADP) suffisamment élevé. L'étude n'a pas examiné les situations où les niveaux de NAD+/NADH ou les niveaux d'ADP sont faibles (vieillissement, maladie chronique établie, infection, etc.), donc ma suspicion est que le blocage de l'exportation du lactate ne sera pas aussi efficace, voire bénéfique du tout, lorsque le lactate ne peut pas être réoxydé en pyruvate. En supposant que le lactate puisse être réoxydé, si le lactate est autorisé à sortir de la cellule, un certain nombre de choses négatives peuvent se produire, y compris l'acidose métabolique bien connue, ainsi que le déplacement du cycle de Randle en faveur de l'oxydation des graisses. D'où l'avantage d'inhiber l'exportation du lactate. En parlant d'oxydation des graisses, elle est déjà une cause connue d'IC, des états fibrotiques qui précèdent l'IC, et même de l'arrêt cardiaque. Le fait que les graisses soient nocives pour le cœur pendant l'effort a été le raisonnement pour le développement du médicament connu sous le nom de Meldonium/Mildronate. Donc, une autre façon d'énoncer les résultats de l'étude serait que la réduction de l'oxydation du glucose, qui va de pair avec une augmentation de l'oxydation des graisses, est suffisante pour provoquer une IC mortelle. Et pour finir, l'étude mentionne explicitement le phénotype métabolique virtuellement identique dans l'IC et le cancer, et que la même dysrégulation métabolique causant l'IC peut également causer le cancer. Une raison de plus de prendre du niacinamide et d'éviter de restreindre le glucose (régimes pauvres en glucides).

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.003

“…Le réagencement métabolique des cardiomyocytes est une caractéristique largement acceptée de l’insuffisance cardiaque (IC). Ces changements métaboliques incluent une diminution de l’oxydation mitochondriale du pyruvate et une augmentation de l’exportation du lactate. Nous identifions le porteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et l’exportateur cellulaire du lactate transporteur monocarboxylate 4 (MCT4) comme des nœuds pivots dans cet axe métabolique. Nous avons observé que la récupération myocardique induite par un dispositif d’assistance cardiaque chez des patients souffrant d’IC chronique était concomitante avec une augmentation de l’expression myocardique du MPC. De plus, l’ablation génétique du MPC dans des cardiomyocytes cultivés et dans des cœurs murins adultes était suffisante pour induire une hypertrophie et une IC. Inversement, la surexpression du MPC a atténué l’hypertrophie induite par des médicaments de manière autonome cellulaire. Nous avons également introduit un nouvel inhibiteur hautement puissant du MCT4 qui a atténué l’hypertrophie dans des cardiomyocytes cultivés et chez la souris. Ensemble, nous trouvons que l’altération de l’axe pyruvate-lactate est une caractéristique fondamentale et précoce de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque.”

“…Les travaux antérieurs sur le métabolisme mitochondrial du pyruvate dans le cœur se sont principalement concentrés sur l’enzyme PDH (Gopal et al., 2018; Seymour et Chatham, 1997). Notre étude, ainsi que d’autres études récemment publiées (Zhang et al., 2020; Fernandez-Caggiano et al., 2020; McCommis et al., 2020), soulignent l’importance du MPC, qui précède la PDH en important le substrat de la PDH, le pyruvate, et semble avoir de nombreuses conséquences métaboliques similaires. Cette transition vers un état à faible MPC caractérisé par un phénotype métabolique glycolytique a été observée comme une caractéristique commune des tumeurs solides, où elle est censée promouvoir un programme biosynthétique pour soutenir les besoins en biomasse de la prolifération cellulaire. En particulier, nous avons récemment identifié la perte du MPC comme une lésion précoce favorisant l’hyperprolifération et la formation éventuelle de tumeurs dans le côlon (Bensard et al., 2020). Les tumeurs cardiaques primitives sont extrêmement rares (Cresti et al., 2016). Nos résultats soulèvent cependant la possibilité que la même perturbation métabolique qui entraîne la prolifération cellulaire dans les cellules initiatrices de tumeurs dans le côlon pourrait également entraîner l’hypertrophie cellulaire dans les cardiomyocytes post-mitotiques.”

“…Étant donné les similitudes entre le réagencement métabolique observé à la fois dans le cancer et l’IC, nous avons émis l’hypothèse que bloquer l’efflux de lactate dans les cardiomyocytes hypertrophiés, via l’inhibition du MCT4, conduirait à rediriger le flux de carbone glycolytique vers l’oxydation mitochondriale du pyruvate et pourrait inverser le phénotype hypertrophique (Figure 5A). Pour tester cette hypothèse, nous avons d’abord traité les cellules H9c2 simultanément avec PE et l’inhibiteur du MCT4 VB124 pendant 48 h et avons constaté que l’inhibition du MCT4 a complètement empêché l’hypertrophie cellulaire induite par le PE (Figure 5B). Pour déterminer si l’inhibition du MCT4 ne pouvait pas seulement prévenir l’hypertrophie induite par le PE mais aussi l’inverser, nous avons prétraité les cellules H9c2 avec du PE pendant 48 h, suivi d’une combinaison de PE et de VB124 pendant 48 h supplémentaires (Figure 5B). L’inhibition du MCT4 a complètement inversé le phénotype hypertrophique dans ces cellules (Figure 5B). Nous avons ensuite traité les ACM avec PE et ISO et avons constaté que VB124 atténuait également le phénotype hypertrophique dans ces cellules (Figures 5C et 5D). Ces effets de l’inhibition du MCT4, ainsi que les effets anti-hypertrophiques de la surexpression du MPC, soulignent l’importance du métabolisme mitochondrial du pyruvate dans les cardiomyocytes et rappellent l’augmentation de l’abondance du MPC que nous avons observée chez les patients traités par LVAD répondants.”

“…Intégral à notre approche était, premièrement, que la LDH est une enzyme bidirectionnelle qui est régulée par les concentrations de ses substrats : le lactate et le pyruvate ainsi que le rapport NAD+/NADH (Spriet et al., 2000). De plus, l’activité de la LDHA est importante pour la croissance hypertrophique cardiaque (Dai et al., 2020). L’inhibition de l’exportation du lactate entraîne une accumulation intracellulaire de lactate qui pousse la LDH dans le sens inverse vers l’accumulation de pyruvate, tout en produisant du NADH comme sous-produit de cette réaction. En retour, l’accumulation de pyruvate favorise son entrée dans les mitochondries via le MPC (ou d’autres voies alternatives), où il peut inhiber l’enzyme pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) (Sugden et Holness, 2003). Cela entrave la fonction de la PDK pour supprimer l’activité de la PDH, augmentant ainsi la capacité des cellules à oxyder le pyruvate. Un sous-produit inattendu de l’accumulation de pyruvate et de lactate était une diminution des espèces réactives de l’oxygène (ROS) intracellulaires. Cela pourrait être dû à la capacité du lactate et du pyruvate à piéger les espèces radicalaires libres (Liu et al., 2018; Groussard et al., 2000; Herz et al., 1997). En effet, le pyruvate et le lactate ont été précédemment rapportés pour protéger le myocarde du stress oxydant (Yanagida et al., 1995; de Groot et al., 1995). Des mitochondries endommagées ont été identifiées comme un précurseur de l’insuffisance cardiaque (Wai et al., 2015; Acin-Perez et al., 2018). L’amélioration du potentiel de membrane mitochondriale et de la santé mitochondriale globale avec l’inhibition du MCT4 s’ajoute à un corpus croissant de preuves liant la santé mitochondriale à la santé cardiaque (Brown et al., 2017; Zhou et Tian, 2018; Lesnefsky et al., 2001). Nos données dans plusieurs systèmes démontrent l’importance du métabolisme mitochondrial du pyruvate pour le maintien de la structure et de la fonction mitochondriales et pour limiter la production de ROS dans les cardiomyocytes.”