Restaurer la production d'énergie dans les cellules immunitaires est thérapeutique dans le cancer

Le titre de l'article de presse est en quelque sorte l'inverse du mien – c'est-à-dire que les cellules cancéreuses échappent au traitement en bloquant la production d'énergie dans les cellules immunitaires (lymphocytes T). Cependant, mon titre reste valable puisque l'étude a effectivement montré que la restauration de la production d'énergie dans les lymphocytes T restaure l'efficacité des thérapies immunostimulantes pour le cancer. Dans tous les cas, la déficience énergétique/métabolique dans le cancer est une fois de plus clairement mise en évidence. Les auteurs ont tenté d'identifier la ou les molécules libérées par les tumeurs qui entraînent l'inhibition de la fonction mitochondriale des lymphocytes T, mais sans succès. Cependant, ils émettent l'hypothèse qu'il s'agit probablement d'un métabolite associé aux cellules tumorales et ils ont exclu les purines ainsi que les molécules protéiques libérées par la tumeur. Eh bien, cela ne laisse que très peu d'options pour l'identité du facteur immunosuppresseur. Il peut s'agir d'un métabolite du glucose (comme le lactate) ou des acides gras eux-mêmes (NEFA/AGL), car ces deux métabolites sont élevés dans les cellules cancéreuses. Eh bien, compte tenu des effets immunosuppresseurs bien connus des deux, alors la réponse, au moins pour moi, est plutôt évidente.

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/e-bep030320.php

“…Une petite molécule qui inhibe la production d'énergie dans les lymphocytes T immunitaires permet à certaines tumeurs d'échapper au traitement par une immunothérapie appelée blocage de PD-1, selon une étude sur des souris publiée aujourd'hui dans eLife…Nous avons découvert que certaines cellules cancéreuses humaines libèrent des molécules immunosuppressives qui inhibent l'activité des mitochondries productrices d'énergie dans les lymphocytes T,” explique Kumar. Le traitement des souris avec un composé stimulant les mitochondries a inversé cet effet dans la tumeur immunosuppressrice.”

https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2019/10/21/813584.full.pdf

“…Nous avons constaté que **les lymphocytes T CD8+ des hôtes porteurs de tumeurs réactives (MC38 et GL261) avaient une respiration basale, une respiration maximale, une capacité respiratoire de réserve (CRR) et un turnover de l'ATP significativement plus élevés par blocage de PD-1, ce qui n'a pas été observé chez les hôtes porteurs de tumeurs non réactives (B16 et LLC) (Figure 2A). Des résultats similaires ont été obtenus chez des souris de fond génétique BALB/c (Figure supplémentaire S3B). En outre, la production de superoxyde mitochondrial (MitoSox) et les espèces réactives de l'oxygène cellulaires (CellRos) dans les lymphocytes T CD8+ TIL ont été augmentées par la thérapie de blocage de PD-1 uniquement chez les souris porteuses de tumeurs réactives (Figure 2B et C). Ensemble, l'augmentation de l'activité des lymphocytes T CD8+ par blocage de PD-1 chez les souris porteuses de tumeurs réactives est parallèle à leur état d'activation des mitochondries.”

“…En outre, différents paramètres de **l'activation mitochondriale tels que les espèces réactives de l'oxygène cellulaires et le potentiel mitochondrial ont été significativement inhibés par le surnageant de LLC par rapport aux surnageants de B16 et GL261 (Figure 6C). Le taux de consommation d'oxygène (OCR) et le taux d'acidification extracellulaire (ECAR), un paramètre de la fonction glycolytique, ont été sévèrement réduits dans les lymphocytes T CD8+ cultivés pendant 48 heures en présence de surnageants de LLC par rapport à ceux de B16 et GL261 (Figure 6D et E). Des activités suppressives similaires ont été observées avec les surnageants de tumeurs CT26 de fond génétique BALB/c (Figure supplémentaire S5D). Ces résultats indiquent que les facteurs immunosuppresseurs libérés par les tumeurs SIP-positives inhibent la fonction mitochondriale et la prolifération des lymphocytes T CD8+.”

“…Puisque SIP a réduit l'activité mitochondriale, nous avons examiné si une combinaison de médicaments d'activation mitochondriale peut inverser l'immunosuppression par les tumeurs SIP-positives. Comme le bézafibrate active les mitochondries et potentialise la thérapie de blocage de PD-1, nous avons d'abord testé si le bézafibrate pouvait inverser la suppression de la fonction mitochondriale et de la prolifération causée par les facteurs suppressifs des surnageants de culture de LLC in vitro (Chowdhury et al., 2018). La prolifération et la fonction mitochondriale ont été significativement rétablies lorsque le bézafibrate a été utilisé avec le surnageant de culture (Figure 7A). Encouragés par ces résultats in vitro, nous avons effectué une thérapie combinatoire de blocage de PD-1 avec bézafibrate pour les hôtes porteurs de tumeurs LLC (Figure 7B). Nous avons constaté que l'effet de destruction tumorale par le blocage de PD-1 a été amélioré et la survie des souris a été augmentée dans la thérapie combinatoire (Figure 7C). Il est à noter que le traitement combinatoire n'a pas pu sauver l'hôte porteur de B16 (Figure 7C). Nous avons observé des résultats similaires dans les tumeurs de fond génétique BALB/c. La survie des hôtes porteurs de tumeurs CT26 SIP-positives a été améliorée avec la thérapie combinatoire avec bézafibrate (Figure supplémentaire S7). En résumé, les effets SIP des tumeurs non réactives ont été partiellement sauvés par un produit chimique d'activation mitochondriale, le bézafibrate in vitro et in vivo.”

“…Puisque le ou les facteurs suppresseurs solubles dérivés de la tumeur sont de petites molécules non protéiques de taille inférieure à 3 kDa, nous avons testé si des candidats connus tels que l'adénosine, la Prostaglandine E2 (PGE2) et la kynurénine montrent des activités similaires. Cependant, les tumeurs suppressives n'ont pas exprimé un niveau significatif d'enzymes associées, y compris CD39, CD73, COX-2, mPGES1 et IDO (Figure supplémentaire S6).”

“…Les petites molécules de moins de 3 kDa libérées par les tumeurs SIP263 positives semblent atténuer le métabolisme énergétique médié par les mitochondries dans les lymphocytes T. Nous excluons les facteurs connus tels que les cytokines suppressives, l'adénosine, la Prostaglandine E2 (PGE2) et la kynurénine. Les cellules tumorales présentent un métabolisme cellulaire dysrégulé et les produits métaboliques induisent souvent une immunosuppression (Deberardinis, 2008 ; Munn & Mellor, 2013 ; Vazquez et al., 2016)…D'autres métabolites pourraient être des candidats, dérivés de l'activité métabolique de la tumeur.”