Restaurer le métabolisme oxydatif a des effets curatifs sur le cancer (leucémie)

Une excellente étude, qui démontre directement non seulement la déficience en OXPHOS caractéristique de toutes les cellules « cancéreuses », mais qui prouve également que la restauration de l'OXPHOS est hautement thérapeutique (et probablement curative) pour la leucémie. Tout aussi important, l'étude démontre que les cellules cancéreuses ont en fait des taux de respiration plus élevés que les cellules normales, cependant les mitochondries des cellules cancéreuses consomment plutôt que de produire de l'ATP. La source de cet ATP est probablement la glycolyse régulée à la hausse (Effet de Warburg), qui est une autre caractéristique de toutes les cellules cancéreuses. En un sens, les cellules cancéreuses ont un taux très élevé de métabolisme « futile » et elles consomment de l'ATP afin de croître et de se multiplier, plutôt que de contribuer au processus sain (OXPHOS vs. glycolyse) de production d'énergie. Le cancer, semble-t-il, est une sorte de parasite énergétique. Bien que l'étude ait été réalisée sur des cellules leucémiques, les auteurs discutent du fait que le même phénotype métabolique a été démontré dans tous les autres types de cellules cancéreuses étudiées, et que leurs résultats sont donc probablement applicables à tous les autres cancers, hématologiques ou solides. L'étude a utilisé plusieurs produits chimiques comme interventions pour restaurer l'OXPHOS, et l'un d'eux était le curcuma, une substance naturelle. Cependant, puisque la déficience en OXPHOS (qui est une condition nécessaire à la survie/croissance des cellules cancéreuses) a été trouvée être due à l'inhibition de la chaîne de transport des électrons (ETC) Complexe II/III/IV (l'un ou plusieurs d'entre eux), cela signifie que toutes les autres remèdes qui ciblent ces parties de l'ETC seront probablement également thérapeutiques/curatifs. De nombreuses molécules de quinone sont connues pour restaurer la fonction de ces segments de l'ETC, ce qui fournit une explication plausible de la raison pour laquelle la famille des antibiotiques tétracyclines (également des quinones) a été connue pour induire une rémission immédiate dans presque tous les cancers du sang étudiés. Si ces antibiotiques ne sont pas disponibles, d'autres quinones telles que le bleu de méthylène, la vitamine K, l'émodine, le CoQ10, etc. peuvent également être capables de produire les mêmes effets.

Enfin, bien que l'étude n'ait pas examiné la cause de la réduction de la fonctionnalité de l'ETC/OXPHOS dans les cellules cancéreuses, je me hasarderais à deviner que cela est dû à l'augmentation de l'oxydation des acides gras (FAO) dans le cancer, ce qui abaisse le rapport mitochondrial NAD/NADH, ce qui inhibe finalement le flux d'électrons le long de toute la chaîne de transport des électrons. Ainsi, la simple réduction de la FAO devrait également avoir des effets thérapeutiques (et même curatifs) larges, comme cela a déjà été démontré par d'autres études publiées sur mon blog dans le passé.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34132194/

« …Actuellement, il y a un grand intérêt à cibler la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) dans le cancer. Cependant, malgré le ciblage des déshydrogénases mutantes, presque tous les « mito-thérapeutiques » pleins d'espoir ne peuvent pas discriminer l'OXPHOS cancéreuse de l'OXPHOS non cancéreuse et souffrent donc d'un indice thérapeutique limité. En utilisant la leucémie myéloïde aiguë (LMA) comme modèle, nous avons ici exploité un flux de travail biochimique diagnostique interne pour identifier des vulnérabilités bioénergétiques « actionnables » intrinsèques aux mitochondries cancéreuses. Conformément aux rapports antérieurs, la croissance et la prolifération de la LMA étaient associées à un phénotype hyper-métabolique qui incluait des augmentations de la respiration basale et maximale. Cependant, malgré avoir près de deux fois plus de mitochondries par cellule, les cellules souches hématopoïétiques en expansion clonale, les blastes leucémiques, ainsi que la LMA chimiorésistante étaient toutes systématiquement marquées par des limitations intrinsèques de l'OXPHOS. De manière remarquable, en réalisant des expériences sur une gamme physiologique d'énergie libre de l'ATP, nous fournissons des preuves directes que les mitochondries leucémiques sont particulièrement prédisposées à consommer l'ATP. En lien avec la biologie de la LMA, la restauration aiguë de la synthèse oxydative de l'ATP s'est avérée hautement cytotoxique pour les blastes leucémiques, suggérant que la répression active de l'OXPHOS soutient la dissémination agressive de la maladie dans la LMA. Ensemble, ces résultats plaident contre l'ATP en tant que produit principal des mitochondries leucémiques et fournissent une preuve de principe que la restauration, plutôt que la perturbation, de l'OXPHOS pourrait représenter une voie thérapeutique inexploitée pour combattre la malignité hématologique et la chimiorésistance ».

« …L'augmentation du métabolisme oxydatif mitochondrial, une caractéristique métabolique établie de la leucémie (Byrd et al., 2013; Kuntz et al., 2017; Lee et al., 2015; Sriskanthadevan et al., 2015; Suganuma et al., 2010), a été historiquement interprétée comme reflétant une dépendance accrue à la production d'ATP mitochondrial. Cependant, la cinétique fractionnelle de l'OXPHOS n'avait pas été évaluée empiriquement dans la leucémie au début de ce projet. Ainsi, il restait à déterminer si une respiration basale plus élevée dans la leucémie reflétait une demande accélérée de régénération de l'ATP ou une insuffisance intrinsèque de l'OXPHOS. Les deux conditions seraient censées restreindre de manière similaire le déplacement de l'équilibre ATP/ADP cellulaire (c'est-à-dire la charge ΔGATP) et pourraient potentiellement entraîner des profils respiratoires identiques dans des cellules intactes. Par exemple, un petit réseau de mitochondries respirant chacune près de leur capacité maximale pourrait en théorie produire un taux de consommation d'oxygène basal identique à celui d'un réseau mitochondrial comparativement plus grand dans lequel le flux respiratoire vers l'avant était contraint dans chaque unité mitochondriale. Nos résultats apportent un soutien définitif à ce dernier scénario dans la LMA, car l'application de notre flux de travail biochimique diagnostique a révélé que des limitations intrinsèques dans l'OXPHOS fractionnaire caractérisent un réseau mitochondrial expansif dans la leucémie humaine. En fait, une partie substantielle du réseau mitochondrial de la LMA est incapable de contribuer à la production d'ATP oxydatif, car les mitochondries leucémiques consomment principalement, plutôt que de produire, de l'ATP sur une plage physiologique de ΔGATP. Les limitations intrinsèques de l'OXPHOS dans la LMA semblent dériver d'un mécanisme biochimique unique par lequel l'ATP extra-mitochondrial accède à l'espace matriciel, où il inhibe ensuite directement le flux de transport des électrons de manière dépendante du ΔGATP. Une telle inhibition est indépendante de l'ATP synthase (c'est-à-dire CV) et est probablement localisée aux complexes respiratoires en aval du pool d'ubiquinone (c'est-à-dire CIII, Cyt C, CIV). Étant donné que des preuves de cet effet ont également été observées dans les cellules souches CD34+ dérivées de la moelle osseuse, la régulation allostérique et/ou post-traductionnelle du flux de l'ETS est probablement un mode principal de régulation de l'OXPHOS dans les progéniteurs hématopoïétiques qui est maintenu pendant la leucémogenèse. Importamment, l'inversion de cet effet s'est avérée fortement cytotoxique pour la LMA, indiquant que la régulation directe de l'OXPHOS par le ΔGATP confère un avantage de survie pendant l'expansion clonale des cellules hématopoïétiques. Bien que des travaux supplémentaires seront nécessaires pour élucider pleinement le(s) mécanisme(s) par lequel l'absorption d'ATP inhibe directement le flux de l'OXPHOS dans la LMA, nos résultats préliminaires utilisant le gamitrinib et le curcuma fournissent une preuve de principe que cette régulation peut effectivement être ciblée thérapeutiquement. »