La sérotonine favorise sa propre synthèse, active l'effet Warburg et favorise le cancer du sein, du côlon et du pancréas
Il y a seulement quelques jours, j'ai publié un article sur une étude montrant que la sérotonine (5-HT) joue un rôle dans la croissance d'un cancer pédiatrique rare mais mortel. Les auteurs de cette étude ont émis l'opinion que les effets promoteurs de croissance de la 5-HT sont suffisamment génériques pour s'appliquer à tous les cancers. Les études ci-dessous corroborent cette opinion avec des preuves que la 5-HT forme un cycle de rétroaction positive pour sa production (tout comme le cortisol, qui favorise également la croissance du cancer) en augmentant à la fois l'expression et l'activité de l'enzyme tryptophane hydroxylase (TPH) – c'est-à-dire l'enzyme productrice de 5-HT. Apparemment, la 5-HT active également la glycolyse aérobie, connue sous le nom d'effet Warburg (WE). Le WE était considéré jusqu'à très récemment comme un symptôme bénin du cancer, mais pas oncogène. Des études récentes ont complètement réfuté cette opinion et il est maintenant connu que le WE est un facteur requis pour la croissance de TOUS les types de cancer étudiés jusqu'à présent. À la lumière de ces effets, il n'est pas surprenant que les études ci-dessous aient trouvé que la 5-HT est un promoteur robuste de la croissance des cancers du sein, du côlon et du pancréas, les deux premiers étant responsables de la majorité des cas de cancer et des décès liés au cancer. En outre, l'une des études a identifié la 5-HT comme un biomarqueur diagnostique dans le cancer du sein qui non seulement prédit de manière fiable si un tissu/organe spécifique est cancéreux, mais prédit également la gravité/agressivité de la tumeur. À savoir, les niveaux de sérotonine se sont avérés être les plus élevés dans le cancer du sein triple négatif, le plus agressif et difficile à traiter. Inversement, les études décrivent des effets thérapeutiques des antagonistes de la 5-HT dans les cancers étudiés, ce qui a déjà été corroboré par une récente étude de cas humaine évaluée par des pairs démontrant la disparition complète d'un cancer du foie métastatique terminal par monothérapie avec l'antagoniste non sélectif de la 5-HT, la cyproheptadine.
Les preuves du rôle oncogène de la 5-HT sont, en fait, si fortes que l'une des études a déclaré que la 5-HT est nécessaire à la survie du cancer du sein, ce qui signifie que sans 5-HT, la tumeur disparaît ou, mieux encore, ne se forme même pas en premier lieu. Nous pouvons donc ajouter le cancer aux maladies cardiovasculaires (MCV) que la 5-HT est également impliquée dans la causation, et ces deux maladies se trouvent être les deux premières causes de décès dans tous les pays développés. À la lumière de ces preuves, on pourrait être pardonné de conclure que les médicaments ISRS (prescrits largement aux patients cancéreux pour "prévenir" ou "traiter" leur dépression/ETS du diagnostic du cancer) sont probablement un facteur causal majeur pour les taux fulgurants de ces conditions, ainsi que les décès qu'elles provoquent. En corroboration, l'une des études ci-dessous mentionne des preuves étendues des ISRS à la fois pour favoriser la formation du cancer, ainsi que pour augmenter les taux de mortalité des patients cancéreux déjà diagnostiqués.
https://www.nature.com/articles/s41388-022-02584-4
“…La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est synthétisée à partir de l'acide aminé essentiel tryptophane et médie la motilité dans le tractus gastro-intestinal et est un agent vasoactif dans le sang. En tant que neurotransmetteur monoamine, elle agit également dans le système nerveux central. Elle régule l'homéostasie épithéliale dans le sein. On pense que la sérotonine impacte la signalisation immunitaire et stimule la croissance des cellules du cancer du sein [57,58,59,60,61]. Olfati et al. ont montré que dans des échantillons de patientes atteintes de cancer du sein, les gènes 5HTR2A et 5HTR3A sont plus exprimés dans les tissus tumoraux que dans les tissus marginaux [62]. La sérotonine initie également l'angiogenèse par la prolifération, l'invasion et la migration des cellules endothéliales [63]. Sonier et al. ont trouvé que la sérotonine favorise la croissance et la division des cellules du cancer du sein, spécifiquement les cellules MCF-7, en partie par le récepteur 5-HT2A. La prolifération et l'invasion sont également facilitées par le récepteur 5-HT7 dans les cellules MDA-MB-231. Dans ces cellules, la 5-HT est essentielle pour améliorer l'expression de TPH1 (tryptophane hydroxylase 1) et du VEGF, soutenant l'impact mitogène et oncogène de la 5-HT sur le cancer du sein.”
“…Si la réduction de l'activité de la sérotonine réduit la récidive du cancer du sein, alors une question logique est l'impact des médicaments qui augmentent les niveaux de sérotonine. Les preuves ont été contradictoires sur cette question de longue date. Il y a deux décennies, des chercheurs ont rapporté que l'utilisation de médicaments tricycliques était associée à un risque significativement accru de cancer du sein [66, 67] et que l'utilisation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peut également poser un risque de cancer du sein [68, 69]. Le fluoxétine, un ISRS, peut augmenter le nombre de métastases cérébrales du cancer du sein au moins en partie en raison de changements inflammatoires dans le cerveau [70]. À l'appui de ces affirmations, cette année, des chercheurs en Israël ont rapporté, sur la base d'une analyse de 7000 patients, que l'utilisation des ISRS dans les années précédant le diagnostic du cancer du sein, ou dans les années suivant le diagnostic, était associée à une augmentation substantielle de la mortalité [71].”
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32758183/
“…Les données présentées ici suggèrent fortement que des antagonistes 5-HT5A structurellement non apparentés réduisent la fréquence des cellules initiatricrices de tumeursphères en affectant l'activité de 5-HT5A. Cela est soutenu par nos données pharmacologiques démontrant que l'IC50 des antagonistes de type guanidine 5-HT5A dans les essais de formation de sphères corrèle directement avec leur affinité de liaison pour 5-HT5A [24, 36]. De plus, la mutagenèse médiée par CRISPR-Cas9 de HTR5A a réduit la fréquence des cellules initiatricrices de tumeursphères et celle des BTIC en utilisant des essais in vitro et ex vivo, imitant ainsi l'effet de SB-699551. Par conséquent, les moyens pharmacologiques et génétiques de réduire l'activité de 5-HT5A ont abouti aux mêmes conséquences phénotypiques dans les lignées cellulaires de tumeurs du sein, suggérant que 5-HT5A est en effet nécessaire à la survie des BITC. Nous avons également constaté que SB-699551 réduit le taux de croissance des xénogreffes de tumeurs du sein humaines chez les souris NOD/SCID lorsqu'il est administré seul et réduit la taille des xénogreffes en combinaison avec le docétaxel. L'examen histologique et les tests TUNEL ont révélé une augmentation de la fréquence des cellules tumorales apoptotiques dans les xénogreffes de souris traitées avec une combinaison des deux agents.”
https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-23-0513
“…Un certain nombre de neurotransmetteurs ont été détectés dans le microenvironnement tumoral et se sont avérés moduler l'oncogenèse et la progression du cancer. Nous avons précédemment découvert que la biosynthèse et la sécrétion du neurotransmetteur 5-hydroxytryptamine (5-HT) étaient élevées dans les cellules du cancer colorectal. Dans cette étude, nous avons découvert que le récepteur HTR2B de la 5-HT était fortement exprimé dans les tissus tumoraux du cancer colorectal, ce qui a été identifié comme un facteur de risque fort pour les résultats pronostiques du cancer colorectal. Le blocage pharmacologique et le knock-down génétique de HTR2B ont altéré la migration des cellules du cancer colorectal, ainsi que le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Mécaniquement, la signalisation HTR2B a induit l'activation de la protéine ribosomale S6 kinase B1 (S6K1) via la voie Akt/mTOR, ce qui a déclenché la phosphorylation (Ser 133) et la translocation dans le noyau de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc 1 (CREB1), puis la CREB1 phosphorylée agit comme un activateur pour la transcription de ZEB1 après liaison au demi-site CREB1 (GTCA) au promoteur de ZEB1. En tant que régulateur clé de la TEM, ZEB1, par conséquent, améliore la migration et le processus de TEM dans les cellules du cancer colorectal. Nous avons également constaté que le traitement par un antagoniste spécifique de HTR2B (RS127445) a significativement amélioré la métastase et inversé le processus de TEM dans les modèles de métastase pulmonaire par injection de veine caudale de cellules HCT116 et de métastase hépatique par injection intrasplénique de cellules CT26 chez la souris.”
https://doi.org/10.2147/IJGM.S310591
“…Nos résultats ont suggéré que les cellules du cancer du sein humain et la lignée cellulaire épithéliale du sein humain pouvaient synthétiser la sérotonine et la mélatonine. Contrairement à la mélatonine, les niveaux de sérotonine variaient de manière significative entre les cellules du cancer du sein humain et la lignée cellulaire épithéliale du sein (p < 0,01). De plus, la sérotonine N-acétyltransférase (NAT) et l'acétylsérotonine O-méthyltransférase (ASMT), les enzymes clés dans la voie de synthèse de la mélatonine à partir de la sérotonine, étaient également détectables. En accord avec ces résultats des cellules du cancer du sein humain et de la lignée cellulaire épithéliale du sein, l'expression de la sérotonine était également beaucoup plus élevée dans le cancer du sein triple négatif (PR−, ER−, HER-2−) et le cancer du sein triple positif (TPBC) par rapport aux tissus para-cancéreux (PCTs). Ici, nous avons fourni des preuves que les cellules du cancer du sein humain (MCF-7, Bcap-37) et les cellules épithéliales du sein humain (MCF-10A) pouvaient synthétiser de la sérotonine et de la mélatonine intrinsèques, et que l'expression de la sérotonine était plus élevée dans le tissu du cancer du sein par rapport aux PCT. Les résultats suggèrent que la sérotonine pourrait être utilisée comme marqueur prédictif pour les patientes atteintes de cancer du sein.”
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.03.008
“…Dans l'analyse immunohistochimique d'un réseau de tissus de spécimens de PDAC, des niveaux accrus de TPH1 et des niveaux diminués de MAOA, qui régulent la synthèse et la dégradation de la 5-HT, corrélaient avec le stade et la taille des PDACs et un temps de survie des patients plus court. Nous avons constaté que les niveaux de 5-HT étaient augmentés dans les tissus humains de PDAC par rapport aux tissus pancréatiques non tumoraux, et les lignées cellulaires de PDAC par rapport aux cellules pancréatiques non transformées. L'incubation des lignées cellulaires de PDAC avec 5-HT a augmenté la prolifération et a empêché l'apoptose. Les agonistes de HTR2B, mais pas d'autres récepteurs de 5-HT, ont favorisé la prolifération et empêché l'apoptose des cellules de PDAC. Le knock-down de HTR2B dans les cellules de PDAC, ou l'incubation des cellules avec des inhibiteurs de HTR2B, a réduit leur croissance en tant que tumeurs xénogreffées chez la souris. Nous avons observé une corrélation entre la 5-HT et le flux glycolytique dans les cellules de PDAC ; les niveaux des enzymes métaboliques impliquées dans la glycolyse, la voie du pentose phosphate et la voie de biosynthèse de l'hexosamine ont augmenté de manière significative dans les cellules de PDAC après stimulation par la 5-HT. La stimulation par la 5-HT a conduit à la formation du complexe HTR2B–LYN–p85, qui a augmenté la signalisation PI3K–Akt–mTOR et l'effet Warburg en augmentant les niveaux protéiques de MYC et HIF1A. L'administration de SB204741 aux souris KPC a ralenti la croissance et le métabolisme des tumeurs pancréatiques établies et a prolongé la survie des souris. Les PDAC humains ont des niveaux accrus de 5-HT, et les cellules de PDAC augmentent l'expression de son récepteur, HTR2B. Ces augmentations permettent la glycolyse tumorale en cas de stress métabolique et favorisent la croissance des tumeurs pancréatiques et des tumeurs xénogreffées de PDAC chez la souris.”