Médicaments SSRI pendant la grossesse causent l'autisme chez l'enfant, les médicaments antisérotoninergiques le guérissent

Une autre étude pointant directement la sérotonine comme un facteur causal majeur dans l'autisme. Cette étude intervient quelques jours après mon post sur la diminution de la synthèse d'alloprégnanolone par le placenta comme cause possible d'autisme. Il me peine de penser que actuellement tous les médicaments SSRI sont considérés comme sûrs pour les femmes enceintes et selon certaines estimations, jusqu'à la moitié de toutes les femmes enceintes sont traitées avec des SSRI comme mesure "préventive" pour traiter la dépression post-partum. Ce chiffre ne tient pas compte de toutes les femmes qui ont une "dépression" et ont été traitées avec des SSRI avant même de tomber enceinte. Il va sans dire que ce traitement ne s'arrête pas pendant la grossesse.

L'étude ci-dessous a découvert que la sérotonine élevée, causée par l'administration de fluoxétine (Prozac), agissant spécifiquement par le récepteur 5-HT2A, a pleinement reproduit le phénotype de l'autisme. L'activation sélective d'autres récepteurs spécifiques de la sérotonine tels que 5-HT1 n'a pas contribué au développement de l'autisme. Inversement, l'administration d'un antagoniste 5-HT2A a inversé la pathologie de l'autisme, tandis que les antagonistes 5-HT1 n'ont eu aucun bénéfice. Il est à noter que la fluoxétine (Prozac) est l'un des médicaments SSRI les moins dangereux. Elle possède des propriétés partielles de blocage de la sérotonine, car le médicament agit comme un antagoniste sur 5-HT2C, ce qui conduit à une réduction de la synthèse de cortisol et cela explique probablement la moitié de ses effets antidépresseurs. De plus, la fluoxétine est l'un des agents synthétiques les plus puissants capables d'augmenter la synthèse du neurostéroïde alloprégnanolone (ALLO) et ce dernier est lui-même un puissant antidépresseur qui a récemment été officiellement approuvé par la FDA pour la dépression post-partum sous le nom commercial Brexanolone. Comme je l'ai posté il y a quelques jours, la réduction de la synthèse d'ALLO par le placenta est une cause possible d'autisme. Donc, si même ce médicament SSRI augmentant l'ALLO était capable de provoquer l'autisme chez les descendants lorsqu'il était administré à une femelle enceinte, imaginez les dégâts que le reste de la bande des SSRI peut faire, étant donné qu'aucun d'entre eux n'est connu pour agir comme des antagonistes des récepteurs 5-HT ou augmenter la synthèse d'ALLO. Et pour finir, mais non des moindres, l'étude a démontré que l'exposition prolongée à une sérotonine élevée par l'administration d'un SSRI a entraîné une augmentation de la densité des récepteurs de la sérotonine. Cela est en contraste avec ce que beaucoup d'"endocrinologues contrarians" s'attendent à voir lors de l'administration d'un agoniste 5-HT (dans ce cas, la sérotonine elle-même) - c'est-à-dire une diminution de la densité des récepteurs. En d'autres termes, une exposition prolongée à la sérotonine (stress) vous rend PLUS et non MOINS sensible à ses effets négatifs. Des choses effrayantes en effet...

Quoi qu'il en soit, revenons aux bonnes nouvelles. L'étude suggère que, en termes d'inversion de la pathologie de l'autisme, les antagonistes 5-HT2 sont probablement la meilleure option. Cela ramène à nouveau notre vieil ami la cyproheptadine sous les projecteurs. Bien qu'il s'agisse d'un antagoniste non sélectif de la sérotonine, la cyproheptadine a la plus grande affinité pour la famille des récepteurs 5-HT2 et, à ce titre, serait un excellent choix. D'autres antagonistes de la sérotonine tels que la metergoline, la miansérine/mirtazapine, la kétansérine, la ritansérine, etc. devraient également fonctionner. L'étude a utilisé un antagoniste sélectif 5-HT2A connu sous le nom de MDL et la dose utilisée suffisante pour obtenir les mêmes effets sur 5-HT2A que la dose de cyproheptadine de 3 mg à 4 mg par jour.

https://molecularbrain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13041-019-0452-5

“…Cette fréquence accrue observée dans les neurones FS de la couche 5 a été abolie par un traitement ultérieur avec le MDL, un antagoniste spécifique des 5-HT2ARs (1 μM), indiquant que l'augmentation de la réactivité des 5-HT2AR dans les neurones FS de la couche 5 a entraîné une augmentation de la fréquence des AP dépendante de la 5-HT (Fig. 3d-g). En revanche, le co-traitement avec des antagonistes des 5-HT1AR (WAY-100135, 10 μM) et la 5-HT n'a pas affecté les changements médiés par la 5-HT dans la fréquence de décharge des interneurones FS de la couche 5 (Fichier supplémentaire 1 : Figures S5A-D). Ainsi, les changements médiés par la 5-HT dans la fréquence de décharge aiguë ont été modulés par les 5-HT2AR dans les interneurones FS de la couche 5 des souris traitées par FLX et ont ensuite augmenté les sIPSCs dans les neurones pyramidaux de la couche 5.”

“…Nous avons montré que les souris traitées prénatalement par FLX présentaient des déficits dans une tâche de mémoire de travail et un paradigme de reconnaissance de la nouveauté sociale via des activités synaptiques inhibitrices accrues dans les neurones de la couche 5 du mPFC résultant d'une signalisation accrue des 5-HT2AR dans les neurones FS PV. Plus important encore, l'inhibition aiguë de la signalisation des 5-HT2AR chez les souris traitées par FLX a réussi à inverser les déficits comportementaux observés. Bien que la 5-HT joue généralement un rôle critique dans le développement et le comportement neuronaux des mammifères, la relation causale entre les altérations de l'homéostasie de la 5-HT pendant la grossesse et les conséquences comportementales défavorables à l'âge adulte est mal comprise.”

“…Nous avons supposé que l'augmentation compensatoire de récepteurs spécifiques de la 5-HT pourrait résulter d'une exposition prolongée à la 5-HT due au traitement par SSRI et avons observé une augmentation concomitante de deux récepteurs de la 5-HT, les 5-HT1AR et 5-HT2AR, en utilisant une analyse par qPCR. En raison du manque d'anticorps appropriés contre les récepteurs de la 5-HT pour les analyses immunohistochimiques, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques et une pharmacologie pour tester la contribution de l'augmentation de l'abondance de récepteurs spécifiques de la 5-HT dans le PFC des souris traitées par FLX. De manière surprenante, les augmentations de l'activité et des changements dépendants de la 5-HT dans l'excitabilité des interneurones FS étaient médiées par les 5-HT2AR, mais pas par les 5-HT1AR (Fig. 3d-g et Fichier supplémentaire 1 : Figure S5).”

“…Dans la présente étude, nous avons adopté un schéma de traitement similaire à celui de Noorlander et al. Ce traitement a imité l'exposition aux SSRI avant le 3ème trimestre chez l'homme, période pendant laquelle les médecins recommandent aux femmes enceintes de s'abstenir de (ou de réduire la dose de) SSRI pendant la grossesse tardive 21. Dans ce paradigme, nous avons constamment observé des déficits comportementaux dans les tâches d'alternance spontanée en Y chez les souris traitées prénatalement par FLX sans comportements liés à l'anxiété. Plus important encore, les souris traitées par SSRI ont présenté une sociabilité normale mais une préférence altérée pour la nouveauté sociale dans le test des trois chambres (Fig. 1g-i), ce qui est frappant de similitude avec les comportements des souris déficientes en intégrine β3, dont les activités sont liées au transport de la 5-HT et à la pathophysiologie de l'hypersérotoninémie et de l'autisme 40, 41, ainsi qu'avec d'autres souris déficientes en gènes associés à l'autisme 42–44.”

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/dms-plb042919.php

“…Une équipe internationale dirigée par l'école de médecine Duke-NUS a découvert un lien potentiel entre un comportement de type autistique chez des souris adultes et l'exposition à un antidépresseur courant dans le ventre de la mère. Ils ont également identifié un traitement qui a aidé à améliorer la perte de mémoire et les interactions sociales, selon la nouvelle étude publiée dans la revue Molecular Brain. Les antidépresseurs sont couramment prescrits pour traiter la dépression majeure et le trouble de stress post-traumatique, y compris chez les femmes enceintes. L'un des antidépresseurs les plus couramment prescrits est la fluoxétine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine. La fluoxétine peut traverser le placenta et est également détectée dans le lait maternel. Peu de choses sont connues sur sa sécurité pendant la grossesse, et pas assez d'études ont été menées sur ses effets à long terme sur les descendants.”

“…L'équipe de Duke-NUS et leurs collaborateurs en Corée du Sud et à Singapour ont étudié des souris adultes nées de mères traitées avec de la fluoxétine (vendue sous les marques Prozac et Sarafem) sur une période de 15 jours correspondant au deuxième trimestre chez l'homme, en comparaison avec celles nées de mères ayant reçu une solution saline normale comme témoins. Ils ont trouvé des différences clés dans le comportement. Par exemple, les souris non exposées exploraient normalement les trois bras d'un labyrinthe en forme de Y sur une période de dix minutes et, au cours des multiples entrées de bras, les souris entrent généralement dans un bras moins récemment visité, tandis que les souris exposées à la fluoxétine étaient moins enclines à explorer un bras non visité.”

Dans une deuxième expérience, les souris ont été présentées à deux souris juvéniles, l'une après l'autre. Lorsque la deuxième nouvelle souris a été introduite, les souris qui n'avaient pas été exposées à la fluoxétine étaient plus susceptibles de ne renifler que la souris nouvellement introduite, reconnaissant qu'elles avaient déjà rencontré la première souris. Mais le groupe exposé à la fluoxétine a reniflé les deux souris, indiquant qu'elles avaient une reconnaissance altérée de la nouveauté sociale.

L'équipe a ensuite examiné la transmission des signaux nerveux dans le cortex préfrontal, une partie du cerveau impliquée dans la modération du comportement social. Ils ont trouvé une transmission altérée causée par un récepteur de la sérotonine suractif. Le traitement des souris exposées à la fluoxétine avec un composé qui bloque le récepteur (5-HT2A) a atténué leurs problèmes comportementaux et amélioré leur mémoire de travail.

“…Le consensus parmi les experts est que l'augmentation du nombre de personnes diagnostiquées avec l'autisme dans le monde est probablement due à une plus grande sensibilisation et à des tests plutôt qu'à une augmentation de la prévalence de l'autisme”, a déclaré le professeur Patrick Casey, vice-doyen principal de la recherche à Duke-NUS. Cette étude collaborative de nos chercheurs présente un cas convaincant pour un lien entre l'autisme et l'exposition aux antidépresseurs dans le ventre de la mère dans un modèle animal, et un mécanisme potentiel qui pourrait être exploité pour de futures thérapies.”