Stress-driven lipid peroxidation, inflammation re-awakens dormant cancer cells
Yet another study demonstrating that stress is anything but benign or irrelevant for chronic diseases, especially for cancer. The study below demonstrates that stress-induced increases of epinephrine and norepinephrine results in increased lipolysis and a cascade of pro-carcinogenic downstream effects. Now, if the fat released as a result of the increased lipolysis was fully saturated it would not be a big deal, even though it would probably still be suboptimal due to Randle Cycle competition with glucose for oxidation. However, since dietary PUFA is preferentially stored and preferentially released when under stress, stress-induced lipolysis floods the bloodstream with PUFA type fatty acids. Those fatty acids are easily peroxidizable and highly inflammatory, and can wreak havoc on systemic health including genomic stability. The study below finds that those inflammatory lipid peroxidation products have another highly dangerous effect – activating dormant cancer cells. This probably explains why rates of spontaneous remission are extremely rare for cancer patients in stressful situations such as hospitals, and much more common in low-stress situations such as taking vacations or avoiding routine, boring activities/work. The good news is that the study found those cancer-activating effects of stress to be easily suppressible with the administration of beta-blocker drugs, which block the increase of lipolysis as a result of elevated epinephrine/norepinephrine. Lowering excessive lipolysis has the effects of also lowering excessive fatty acid oxidation (FAO) by limiting supplies of fat to the cells. I think this downregulation of FAO is another highly therapeutic effect that the study did not address, but has already been confirmed by other research groups. The easiest way to emulate beta-blockers through diet is through increased consumption of salt. In addition, both aspirin and niacinamide can lower lipolysis as effectively as beta-blockers, while also limiting the synthesis of inflammatory lipid mediators as well as PUFA peroxidation. Finally, anti-inflammatory steroids such as pregnenolone, progesterone, DHEA, testosterone, DHT, etc can suppress the direct inflammatory effects of those lipid peroxidation products. Of course, there is no reason not combine one or more of these approaches, and, in fact, they have been shown to be synergistic. And, of course, an ideal scenario is to avoid stress altogether as that is the most “upstream” method of avoiding the carcinogenic effects of modern life.
https://stm.sciencemag.org/content/12/572/eabb5817
“…La récidive tumorale des années après une résection chirurgicale complète ou une réponse clinique complète à la chimiothérapie ou à la radiothérapie est l'une des principales causes de décès liés au cancer (1, 2). La dissémination des cellules tumorales est probablement précoce au cours de l'évolution du cancer primaire avant la thérapie initiale (3, 4). Les cellules tumorales disséminées peuvent rester dormantes pendant une période prolongée avant de déclencher une croissance tumorale. La dormance des cellules cancéreuses englobe deux conditions majeures : des populations maintenant un état stable par des taux de croissance et de mort similaires (dormance au niveau de la population) et une seule/petite population de cellules quiescentes dans un état réversible d'arrêt cellulaire dans lequel les cellules conservent la capacité de réintégrer le cycle cellulaire (dormance cellulaire) (5). La sénescence est une réponse au stress qui peut être induite par une large gamme de facteurs intrinsèques et extrinsèques, y compris la voie p53/p21cip1, la radiothérapie ou la chimiothérapie (6). Les cellules cancéreuses sénescentes ont une taille agrandie, une accumulation de foyers de dommages à l'ADN et une activité accrue de la β-galactosidase associée à la sénescence (7). La réponse aux dommages de l'ADN induit un arrêt du cycle cellulaire soit en phase G1, soit plus souvent en phase G2-M du cycle cellulaire (8). Les cellules sénescentes peuvent persister longtemps, activer des programmes de stemness et acquérir une plus grande tumorigenicité que les cellules non sénescentes d'origine (9). Contrairement à la sénescence réplicative irréversible des cellules normales, un état de type sénescence tumorale induit par des oncogènes, une chimiothérapie ou une radiothérapie peut être inversé (10, 11). Les mécanismes qui contribuent à la réactivation des cellules tumorales dormantes et à la récidive ultérieure du cancer restent largement inconnus. L'inflammation est impliquée dans le soutien de la croissance des cellules tumorales disséminées (12). Cependant, les preuves épidémiologiques établissant directement un lien entre l'inflammation et les infections avec la récidive du cancer font défaut. Les cellules myéloïdes sont un composant critique de tout processus inflammatoire et font partie intégrante du microenvironnement tumoral (TME). Les cellules myéloïdes comprennent des populations de macrophages (MΦ), de cellules dendritiques (DC), de neutrophiles polymorphonucléaires (PMN) et de monocytes (MON). L'accumulation de PMN et de MON immunosuppresseurs pathologiquement activés, appelés cellules suppressrices dérivées de myéloïdes polymorphonucléaires (PMN-MDSC) et cellules suppressrices dérivées de myéloïdes monocytaires (M-MDSC), respectivement, est l'une des caractéristiques les plus marquées du cancer et de l'inflammation chronique (13). Ces cellules contribuent à la progression tumorale par divers mécanismes, et leur accumulation a été corrélée à la fois au stade du cancer et à une mauvaise réponse à la thérapie (14, 15). Ainsi, les MDSC pathologiquement activées peuvent représenter un point de départ pour comprendre les mécanismes derrière la réactivation des cellules dormantes. Ici, nous avons identifié un mécanisme de réactivation des cellules tumorales dormantes dépendant du stress et de l'inflammation par les PMN. Nous avons constaté que les hormones de stress induisaient une libération massive de complexes pro-inflammatoires S100A8/A9 par les PMN via les récepteurs bêta-2 adrénergiques sans affecter leur viabilité. Ces protéines ont provoqué une accumulation de lipides oxydés dans les PMN de manière autocrine et paracrine, qui, une fois libérés, ont directement activé la prolifération des cellules tumorales dormantes via la régulation positive d'une voie du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR).”
“…La récidive du cancer des mois, voire des années après un traitement réussi est un phénomène malheureusement trop courant, et les scientifiques ont progressé dans la compréhension de la manière dont des cellules indétectables peuvent à nouveau déclencher la maladie sur le corps — souvent de manière plus agressive que la première fois. Dans une nouvelle étude publiée mercredi dans Science Translational Medicine, un groupe de chercheurs décrit comment une cascade d'événements déclenchée par des niveaux élevés d'une hormone de stress pourrait provoquer le réveil des cellules tumorales dormantes pour causer à nouveau le cancer.”
“…Cela peut se produire dans tous les cancers. Nous savons, par exemple, que les patientes atteintes de cancer du sein peuvent faire une rechute après 20 ans de rémission…”