Le « métabolisme du cancer » entraîne le vieillissement chez l'homme

Une étude véritablement monumentale, car il s'agit peut-être de la première à démontrer que le « vieillissement » des cellules humaines est entièrement sous contrôle métabolique. Que puis-je dire – Ray Peat avait encore raison ! Malheureusement, la manière dont l'étude a été formulée a été, une fois de plus, criminellement mal représentée par les médias grand public pour affirmer l'exact opposé de ce que les résultats de l'étude étaient. À savoir, l'étude a identifié qu'une carence en OXPHOS et, en compensation, une élévation de la glycolyse – c'est-à-dire le « métabolisme du cancer » – entraîne le processus de vieillissement. Pour une raison étrange, l'étude a choisi le mot « hypermétabolisme » pour désigner l'état hyperglycolytique, bien qu'elle rende très clair à plusieurs reprises que le « hypermétabolisme » discuté ici est en réalité un état de faible OXPHOS et de forte glycolyse. Que ce choix de mots soit une erreur malheureuse ou une manipulation délibérée, le temps le dira. Ce qui compte, c'est que la presse a repris ce mauvais choix de mots et a relayé l'histoire selon laquelle «un métabolisme cellulaire suractif» entraîne le vieillissement. Cette affirmation de la presse n'est pas seulement en contradiction avec l'essentiel de ce que l'étude a trouvé, mais elle sera inévitablement perçue par toutes sortes d'agences de santé publique comme une confirmation de la (in)fâme théorie du « taux de vie ». J'ai inclus l'article de la presse populaire (premier lien ci-dessous) à titre de référence, mais en raison du « journalisme » de mauvaise qualité qu'il contient, j'ai décidé de citer directement l'étude, contrairement à d'autres publications de ma part. Peut-être la découverte la plus révélatrice de l'étude était que dans les cellules saines, non sénescentes, la production d'ATP est dérivée d'un rapport métabolique OXPHOS:glycolyse d'environ 2:1. À savoir, dans une cellule saine, non vieillie, environ 2/3 de l'ATP est dérivé de l'OXPHOS et l'autre 1/3 de la glycolyse. En revanche, dans les cellules âgées (et malades), ce rapport OXPHOS:glycolyse pour la synthèse de l'ATP change pour 1:4 – c'est-à-dire plus que complètement inversé, en faveur de la glycolyse. Ainsi, tout comme dans le cancer, les cellules âgées augmentent leur glycolyse pour produire la même quantité d'ATP que les cellules saines. Donc, d'une certaine manière, dans le cancer et le vieillissement, une cellule doit « courir » deux fois plus vite juste pour suivre. Comme le montre l'étude, ce métabolisme inefficace et glycolytique entraîne directement une instabilité de l'ADN mitochondrial (et possiblement nucléaire), qui peut, bien sûr, causer directement le cancer. De plus, l'étude a démontré que le métabolisme dérégulé a également entraîné une libération massive de cytokines inflammatoires, une augmentation des voies de consommation d'énergie (gaspillage), et un raccourcissement des télomères. En fait, la limite de Hayflick (HL) des cellules hyperglycolytiques était 53 % plus faible que celle des cellules saines ! Maintenant, comme le Dr Peat l'a mentionné dans le passé, la HL est probablement une limite factice sur la division cellulaire, mais elle a ses utilités lorsqu'on compare le vieillissement avec les cellules saines, et un raccourcissement aussi drastique est susceptible de entraîner un risque beaucoup plus élevé d'un certain nombre de maladies dégénératives, notamment celles du cerveau et des muscles (Alzheimer, Parkinson, Huntington, SLA, etc).

En supposant que les résultats de l'étude soient reproduits par d'autres scientifiques, le chemin pour retarder, voire inverser, le vieillissement semble plutôt simple. À savoir, augmenter l'activité mitochondriale tout en supprimant la glycolyse excessive. La thyroïde, l'aspirine, le bleu de méthylène et diverses autres quinones telles que la vitamine K, la progestérone, les graisses saturées, les vitamines B1/B3, les androgènes, etc. ont une pile de preuves en ce qui concerne la promotion de l'OXPHOS et/ou la suppression de la glycolyse excessive. De plus, la plupart de ces substances ont déjà été démontrées pour prolonger la durée de vie maximale in vivo.

Study Finds Mechanism That Resembles Ageing And Cancer In A Finnish Mitochondrial Disease

https://www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230112182108.htm

https://www.nature.com/articles/s42003-022-04303-x

« …Dans les cellules témoins, l'équilibre de l'ATP estimé dérivé de l'OxPhos et de la glycolyse était de 64:36%, de sorte que, dans nos conditions spécifiques de culture tissulaire (glucose physiologique à 5,5 mM, avec glutamine, pyruvate et acides gras), les fibroblastes sains tiraient la majorité de leur ATP de l'OxPhos. En revanche, la déficience en SURF1 a robustement déplacé la contribution relative OxPhos:Glycolyse à 23:77% (p = 4,1e−6, g = −5,1), réfléchissant un changement significatif dans les cellules déficientes en OxPhos vers une stratégie métabolique alternative, et donc moins efficace en termes d'énergie (Fig. 2g, h). Comme prévu, le retrait du glucose du milieu n'a pas substantiellement affecté la croissance des cellules témoins, mais l'absence de glucose était létale pour les cellules SURF1 en 5 jours, confirmant leur dépendance à la glycolyse pour la survie (Fig. supplémentaire 3). »

« …L'intégration des données cliniques et animales disponibles avec nos études longitudinales sur les fibroblastes a révélé l'hypermétabolisme comme une caractéristique conservée des défauts de l'OxPhos mitochondrial. Un avantage majeur de notre système cellulaire est qu'il isole l'influence stable des perturbations génétiques et pharmacologiques de l'OxPhos sur la dépense énergétique, indépendamment d'autres facteurs qui peuvent opérer in vivo. Ainsi, ces données établissent la nature cellulaire autonome de l'hypermétabolisme. De plus, malgré le mode d'action divergent de SURF1 et des modèles Oligo, ainsi que certaines réponses moléculaires divergentes, les deux modèles convergent vers le même phénotype hypermétabolique, ajoutant de la confiance autour de la généralisabilité de ce phénomène. Nos données excluent également le découplage mitochondrial comme principal moteur de l'hypermétabolisme dans les fibroblastes dérivés de patients SURF1, et impliquent plutôt l'activation de programmes de régulation génique énergivores, y compris, mais probablement pas limités à, une augmentation de la sécrétion de metabokines/cytokines, qui peuvent concurrencer la croissance et la longévité (Fig. 9). Nos données de durée de vie cellulaire fournissent plusieurs observations nouvelles qui s'accordent avec les travaux précédents79, et qui sont pertinentes pour comprendre comment les défauts primaires de l'OxPhos mitochondrial déclenchent les marqueurs physiologiques et phénotypiques fondamentaux du vieillissement et des maladies mitochondriales. »

« …Enfin, étant donné l'effet délétère des défauts de l'OxPhos entraînant un hypermétabolisme sur la durée de vie des patients atteints de maladies mitochondriales et dans les modèles animaux, ces données génomiques complètes nous ont incités à examiner comment les défauts de l'OxPhos et l'hypermétabolisme se rapportent aux marqueurs génomiques dynamiques du vieillissement et de la sénescence cellulaire. Les courbes complètes de doublement de population de chaque donneur (Fig. 8a) ont fourni des preuves initiales que la durée de vie cellulaire était réduite dans les cellules SURF1 et Oligo-traitées. La limite de Hayflick (c'est-à-dire le nombre total de divisions cellulaires56) était, en moyenne, 53% plus faible dans les cellules SURF1 (p = 0,072, g = 2,0), et Oligo a diminué la limite de Hayflick de 40% (p < 0,066, g = 2,0) par rapport aux cellules non traitées du même donneur (Fig. 8a, b). Intéressamment, l'ampleur de ces effets (40–53%) sur le doublement total de la population correspond de manière approximative à la perte de 3–4 décennies de durée de vie humaine documentée chez les adultes atteints de maladies mitochondriales (voir Fig. 1g, h), ce qui représenterait 38–50% pour une espérance de vie moyenne de 80 ans. »

« …Troisièmement, les défauts de l'OxPhos mitochondrial ont dramatiquement augmenté le taux d'érosion des télomères par division cellulaire, malgré la régulation transcriptionnelle adaptative des composants du complexe de protection des télomères. Cet effet des mitochondries sur les télomères s'accorde avec le maintien variable des télomères chez les souris conplastiques de l'ADNmt88, avec l'effet de raccourcissement de la vie des variants pathogènes de l'ADNmt32 et des défauts de l'OxPhos chez les souris34, et avec la réduction de la durée de vie chez les patients atteints de maladie de l'ADNmt montrée dans la Fig. 1g, h. Une étude dans le muscle squelettique de enfants atteints de mutations mtDNA hautement hétéroplasmatiques a également rapporté des télomères excessivement courts, similaires en longueur aux télomères de témoins sains de 80 ans83. Parce que le muscle squelettique est un tissu post-mitotique, ce résultat précédent implique également que les défauts de l'OxPhos pourraient accélérer l'attrition des télomères à un taux disproportionné, ou peut-être indépendamment de la division cellulaire, comme le suggère le décalage entre la perte de répétitions télomériques et la réplication du génome/division cellulaire observée dans nos fibroblastes hypermétaboliques. Au-delà des défauts graves de l'OxPhos, des altérations légères de la fonction de l'OxPhos entraînées par des variants légers et courants dans les gènes des sous-unités du complexe I, peuvent également façonner le risque de maladie89 et influencer la durée de vie90. »

« …Quatrièmement, nos ensembles de données RNASeq et DNAm longitudinaux révèlent des recalibrages conservés impliquant des voies de développement et de traduction, ainsi que la communication cellulaire-cellulaire, avec les défauts de l'OxPhos et l'hypermétabolisme. Ces voies identifiées se chevauchent avec les analyses de surreprésentation multi-omiques précédemment identifiées sur les neurones dérivés de iPSC de patients SURF192. Dans cette étude et la nôtre, le développement neural, la signalisation cellulaire, la morphogenèse, le cycle cellulaire et le métabolisme étaient les processus prédominants altérés dans la maladie liée à SURF1. L'induction de ces voies énergivores qui contraignent la croissance au niveau cellulaire et possiblement au niveau de l'organisme41, pourrait aider à expliquer pourquoi une caractéristique majeure des troubles mitochondriaux pédiatriques (y compris nos donneurs SURF1) est un retard de développement neurologique, et aussi pourquoi les patients adultes présentent couramment une petite taille (croissance restreinte)30. En relation avec la communication cellulaire-cellulaire, nous notons que le tableau des biomarqueurs des patients adultes atteints d'encéphalopathie mitochondriale, d'acidose lactique et d'épisodes de type AVC (MELAS) est dominé, comme dans nos modèles de fibroblastes, par des marqueurs de signalisation et métaboliques élevés (et non réduits) dans le sang72. Ainsi, l'organisme sous stress métabolique n'initie pas un état hypométabolique d'épargne d'énergie avec une activité de signalisation réduite, mais active plutôt des réponses au stress énergivores (ISR), qui doivent détourner et consommer des ressources énergétiques, forçant ainsi un compromis apparent avec d'autres processus tels que les voies de croissance et de longévité. »

« …Enfin, les défauts de l'OxPhos dans nos fibroblastes ont déclenché un déplacement vers la production d'ATP par glycolyse. …Par exemple, bien que la respiration basale était nettement plus faible dans les cellules SURF1, la respiration maximale non couplée par FCCP dans les cellules SURF1 était relativement préservée (voir Fig. 2b et Fig. supplémentaire 2c). Ce résultat implique une décision cellulaire d'orienter le flux métabolique vers une voie moins efficace sur le plan énergétique (c'est-à-dire la glycolyse). Cela pourrait s'expliquer par des contraintes énergétiques et l'efficacité du protéome, puisque le coût protéomique de l'OxPhos est au moins double celui de la fermentation glycolytique19. Ainsi, les cellules peuvent « choisir » de détourner le flux métabolique vers la glycolyse même lorsque l'OxPhos est au moins partiellement fonctionnelle, comme dans le cancer, en raison de contraintes énergétiques intracellulaires croissantes entraînées par l'hypermétabolisme. Nous notons à nouveau que l'hypermétabolisme est apparent dans plusieurs modèles animaux de défauts primaires de l'OxPhos, se manifestant par un coût de vie élevé, même pendant le repos et le sommeil chez les souris10,24,25,26. En particulier, le phénotypage approfondi de souris Ant1*−/−* dans trois études25,95,96 révèle un tableau physiologique systémique hautement cohérent avec les maladies mitochondriales, y compris une biogenèse mitochondriale excessive, des niveaux élevés de catécholamines circulants, un hypermétabolisme sévère (+82 à −85% REE) lorsqu'il est ajusté pour des niveaux d'activité physique plus faibles, une réduction de l'adiposité, une élévation de la mtDNAcn, une instabilité de l'ADNmt, et une diminution de la durée de vie médiane. Ces données in vivo fournissent ainsi des preuves convergentes supplémentaires, au-delà des données cliniques de la Fig. 1, que les défauts de l'OxPhos mitochondrial altèrent l'efficacité énergétique de l'organisme entier et provoquent un hypermétabolisme physiologique chez les mammifères. L'identification de l'hypermétabolisme comme une caractéristique des maladies mitochondriales peut être cliniquement pertinente car elle fournit un cadre explicatif pour certains des principaux symptômes chez les patients atteints. Premièrement, la fatigue et l'intolérance à l'exercice sont des expériences subjectives conservées au cours de l'évolution qui surviennent lorsque l'organisme consomme plus d'énergie que dans des conditions optimales (par exemple, la fatigue subjective pendant la dette d'oxygène après un exercice intense, ou pendant une infection). Ainsi, les symptômes de fatigue pourraient être des conséquences directes d'une efficacité métabolique altérée et de l'hypermétabolisme. »

« …Troisièmement, l'alcool semble être mal toléré et associé au début des symptômes chez certains patients atteints de défauts de l'ADNmt97,98,99, mais la base de l'intolérance à l'alcool reste inconnue. L'alcool lui-même provoque un hypermétabolisme chez les individus en bonne santé – augmentant le REE de l'organisme entier de jusqu'à 16%, et inhibant l'oxydation des lipides de 31–36%100,101. L'alcool peut donc aggraver l'hypermétabolisme préexistant, imposant ainsi des contraintes énergétiques supplémentaires sur les fonctions cellulaires ou physiologiques vitales. »

« …Dans l'ensemble, la méta-analyse des données cliniques de centaines de patients et de deux modèles cellulaires de dysfonctionnement de l'OxPhos identifie l'hypermétabolisme comme une caractéristique des maladies mitochondriales. Nos données longitudinales de fibroblastes dérivés de patients délimitent certaines des caractéristiques cellulaires et moléculaires de l'hypermétabolisme induit par l'OxPhos, y compris l'induction soutenue de la réponse au stress intégré (ISR), l'instabilité génomique, l'hyper-sécrétion de cyto/metabokines, et les recalibrages de la méthylation et de la transcription de l'ADN à l'échelle du génome qui soulignent la régulation positive des processus dépendants de l'énergie liés à la signalisation et à la communication (voir Fig. 9). Un outil web de ressources avec toutes les données de cette étude, y compris les données RNAseq et DNAm longitudinales, est disponible et peut être exploré pour des gènes ou des processus d'intérêt (voir Déclaration de disponibilité des données). Dans l'ensemble, ces données translationnelles fournissent donc une base pour rationaliser certaines caractéristiques cliniques inexpliquées des maladies mitochondriales et suggèrent que les compromis énergétiques intracellulaires et systémiques (plutôt qu'une carence en ATP) peuvent contribuer à la pathogenèse des maladies mitochondriales. Le cadre explicatif proposé de l'hypermétabolisme cellulaire et physiologique appelle à des études bien contrôlées pour mieux comprendre dans quelle mesure l'hypermétabolisme est un simple témoin ou un présage de morbidité et de mortalité précoce chez les patients atteints de maladies mitochondriales. Nos résultats translationnels soulignent la nécessité de partenariats collaboratifs qui relient les aspects cellulaires, cliniques et rapportés par les patients des maladies mitochondriales et du vieillissement. »