Médicament contre le diabète le plus utilisé, la Metformine, provoque une atrophie musculaire en activant AMPK/myostatine

Le médicament metformine n'a probablement pas besoin d'être présenté ici. Il s'agit de l'un des médicaments les plus anciens et les plus largement utilisés contre le diabète de type II dans le monde. Il est souvent une soi-disant première ligne de thérapie pour de nombreux/most patients diabétiques et ses mécanismes d'action et ses effets secondaires sont assez bien connus. Comme le dit l'une des études citées ci-dessous, jusqu'à 90 % des patients atteints de diabète de type II prennent de la metformine. Alors que la médecine préfère ignorer/minimiser les effets secondaires graves de la metformine – acidose lactique due au fait que la metformine est un inhibiteur du Complexe I de la chaîne de transport des électrons (ETC) – les effets "bénéfiques" de la metformine sont vantés sans cesse et le consensus général est que la metformine agit principalement en activant l'enzyme AMPK. Cette enzyme est également activée par l'exercice d'"endurance", le jeûne/la restriction calorique (CR), et/ou les régimes pauvres en glucides. Les effets pro-AMPK de la metformine sont la principale raison pour laquelle le médicament est promu comme un mimétique de l'exercice ou de la CR, ce qui explique pourquoi la metformine est actuellement un sujet très chaud dans la recherche sur le vieillissement et l'obésité. Il est à noter que l'un des principaux effets de l'activation de l'AMPK est l'augmentation de l'oxydation des acides gras (FAO), ce qui est une autre raison pour laquelle la metformine est promue pour le diabète de type II – c'est-à-dire l'idée est que brûler beaucoup de graisse conduira à une maigreur et donc à l'inversion du diabète. Pourtant, si l'on regarde la metformine du point de vue bioénergétique, le médicament ressemble à un poison pur. En plus de pouvoir tuer une personne par acidose lactique (30 % de mortalité même avec un traitement médical d'urgence), augmenter massivement la FAO ne semble pas être quelque chose qu'une personne voudrait induire régulièrement. Sans surprise, plusieurs études sont sorties ces dernières années démontrant que la metformine favorise la croissance du cancer en augmentant le lactate et la FAO, tandis que les mesures anti-lactate telles que le bicarbonate de soude sont thérapeutiques. Puisque l'AMPK est ce qui entraîne la plupart de ces effets négatifs de la metformine, on s'attendrait à ce que l'inhibition de l'AMPK soit thérapeutique. Eh bien, voyez l'étude ci-dessous :-)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24419061/

En outre, l'utilisation de la metformine chez les patients diabétiques n'améliore pas le cours de la maladie. Elle fait baisser la glycémie, mais cela a récemment été découvert comme étant dû à ses effets inhibiteurs sur la gluconéogenèse et non à l'activation de l'AMPK ou à l'augmentation de la FAO. Pire, l'augmentation de la FAO due à la metformine devrait aggraver la sensibilité à l'insuline, et plusieurs études ont confirmé que l'arrêt de la metformine après l'avoir prise pendant un certain temps entraîne une exacerbation de la pathologie diabétique par rapport à d'autres patients diabétiques qui n'ont pas pris de metformine du tout. Il commence donc à sembler que la metformine n'est pas seulement pas le médicament miracle dont on nous dit qu'elle est, mais qu'elle est un "cheval de Troie" très dangereux – c'est-à-dire qu'elle masque les symptômes du diabète, tout en ruinant la santé systémique et en garantissant presque une aggravation du diabète à l'avenir, voire même le développement d'un cancer. Si tout cela ne suffisait pas à changer l'opinion des gens sur la metformine, l'étude ci-dessous pourrait ajouter du carburant au feu. Il semble que non seulement la metformine soit potentiellement nuisible à la santé métabolique, mais que sa cible principale – l'activation de l'AMPK – semble conduire à une atrophie musculaire en augmentant l'expression de la myostatine (le principal régulateur négatif de la croissance musculaire). Comme la plupart de mes lecteurs le savent, la masse musculaire maigre est le principal régulateur du taux métabolique de repos (RMR) et la perte de masse musculaire est à peu près le pire résultat qu'une personne puisse espérer d'un médicament, d'un régime ou d'un programme d'exercice, car cela ferait chuter son RMR. Cela a déjà été corroboré par les (in)fâmes études qui ont examiné les participants aux concours "Biggest Loser" (quel nom approprié). Toutes ces personnes ont perdu beaucoup de poids grâce au jeûne et à l'exercice d'"endurance" (c'est-à-dire l'activation de l'AMPK), mais il s'est avéré que la plupart de leur perte de poids provenait des muscles, ce qui a entraîné une division par deux du métabolisme de ces personnes (en raison du régime de perte de poids épuisant) et ainsi une reprise de TOUT le poids perdu même en maintenant un régime réduit en calories. Eh bien, il semble que la metformine soit un excellent mimétique du régime "Biggest Loser" et que la perte musculaire qu'elle induit explique probablement une bonne partie de l'absence d'avantage à long terme de l'utilisation du médicament. Attendez, et la perte de graisse, étant donné que la metformine augmente drastiquement la FAO en augmentant l'AMPK ? Eh bien, il s'avère que l'augmentation de la FAO ne conduit pas à une maigreur, donc en effet tous les mécanismes d'action de la metformine (à l'exception potentiellement de l'inhibition de la gluconéogenèse) sont directement promoteurs de la maladie et du handicap.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20522000/

« …Un mécanisme par lequel l'AMPK régule le métabolisme des lipides est la phosphorylation et l'inactivation de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), une enzyme importante de contrôle du taux de synthèse du malonyl-CoA. L'ACC est à la fois un précurseur critique pour la biosynthèse des acides gras et un inhibiteur puissant du transport des acyl-CoA à longue chaîne vers les mitochondries pour la β-oxydation. Le knockdown/knockout de l'ACC1 et de l'ACC2 (prédominant dans le foie et le muscle squelettique, respectivement), a été rapporté comme causant une oxydation continue des acides gras, une augmentation de la dépense énergétique et une réduction de la masse grasse (Abu-Elheiga et al., 2001; Choi et al., 2007; Savage et al., 2006). Mais des études récentes ont rapporté des effets limités de la délétion de l'ACC2 sur l'oxydation des acides gras dans le muscle squelettique et la dépense énergétique globale ou l'adiposité (Hoehn et al., 2010; Olson et al., 2010). Ces rapports récents indiquent que l'augmentation de l'oxydation des acides gras dans le muscle squelettique ne provoque pas une maigreur et soulèvent des questions concernant l'utilisation d'inhibiteurs de l'ACC2 dans le traitement de l'obésité ».

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34725961/

« …Nos résultats révèlent le rôle de la metformine dans la régulation de la fonte musculaire au niveau transcriptionnel. Bien que la metformine, biguanide de première ligne, soit souvent administrée aux patients atteints de DT2, son administration à long terme peut entraîner plusieurs effets secondaires, notamment ceux qui affectent la fonction musculaire. Actuellement, l'effet de la metformine sur les muscles est controversé. Les niveaux de glucose sanguin et d'autres conditions peuvent également induire une atrophie musculaire. La metformine est connue pour produire un effet hypoglycémiant accompagné d'améliorations de la sensibilité à l'insuline ; cependant, elle est également connue pour augmenter les niveaux de p-AMPK et de myostatine, une molécule liée à l'atrophie musculaire. Ainsi, trois arguments différents émergent. Une étude récente a révélé que la metformine affecte négativement la réponse hypertrophique à l'entraînement en résistance chez les personnes âgées en bonne santé. Parce que la metformine réduit l'inflammation, le chercheur de l'étude a émis l'hypothèse que la metformine augmenterait la réponse musculaire ; cependant, le groupe placebo a eu plus de gains en masse corporelle maigre et en masse musculaire de la cuisse que le groupe traité par la metformine.33 Une autre étude a suggéré que la masse maigre des jambes et la masse musculaire squelettique appendiculaire étaient significativement plus faibles chez les hommes âgés atteints de DT2 que chez les témoins. Notamment, 87 % des patients du groupe DT2 recevaient de la metformine.30 …

« …D'autre part, nos résultats soutiennent les effets négatifs de la metformine sur l'hypertrophie musculaire. De plus, nos résultats in vivo des muscles GC après traitement à la metformine corrèlent avec nos résultats in vitro…. Premièrement, les souris db/db administrées avec de la metformine n'ont pas différé significativement du groupe témoin dans le test de force de préhension, mais les souris de type sauvage administrées avec de la metformine ont présenté une diminution significative de la force de préhension musculaire. Deuxièmement, le niveau de myoglobine des souris de type sauvage traitées à la metformine a diminué dans l'analyse sérique. Par conséquent, la metformine a un effet complexe sur les mécanismes de régulation musculaire. Chez les souris db/db, l'effet hypoglycémiant de la metformine peut partiellement compenser son effet de fonte musculaire ».

« …Sur la base de nos résultats in vitro, la régulation positive de la myostatine en réponse à la metformine est contrôlée par la p-AMPK activée, qui régule la localisation subcellulaire et permet finalement la liaison entre FoxO3a et la myostatine. Dans la région promotrice de la myostatine, FoxO3a se lie au site de liaison putatif de la myostatine en activant directement son expression. Par conséquent, cela peut provoquer une fonte musculaire. Parce que HDAC6 se lie également à FoxO3a dans ce processus moléculaire, nous avons émis l'hypothèse que la régulation positive de la myostatine médiée par HDAC6 pourrait être liée à son activité de déacétylation. En d'autres termes, HDAC6 pourrait réguler la FoxO3a acétylée et augmenter l'expression de FoxO3a. HDAC6 pourrait également réguler l'atrophie musculaire. Cette étude est la première à fournir un mécanisme moléculaire clair pour l'effet de la metformine sur la fonction musculaire. De plus, nous avons identifié les nouveaux effets d'atrophie musculaire de l'axe AMPK- et HDAC6-FoxO3a-myostatine au niveau transcriptionnel. Nous avons également identifié que les voies transcriptionnelles et épigénétiques induites par la metformine pourraient provoquer une fonte musculaire et induire des effets négatifs chez les patients atteints de DT2 traités par la metformine. À ce jour, une large gamme de metformine a été utilisée dans les expériences.35 …Dans la présente étude, nous avons utilisé 2 mM in vitro et 250 mg/kg in vivo. Ces doses sont légèrement supérieures aux concentrations thérapeutiques de metformine chez les patients, mais dans les plages d'autres études utilisant la metformine. À l'avenir, plus d'études sont nécessaires pour définir la relation entre l'efficacité dépendante de la dose et la concentration plasmatique correspondante de metformine**.