Syndrome de dénutrition (cachexie) entraîné par un métabolisme bas/NAD+ ; peut être bloqué/inversé

L'un de ces articles qui corrobore pleinement les vues de Ray selon lesquelles le métabolisme est central non seulement pour le "fonctionnement", mais aussi pour la structure, et qui apporte également un soutien direct au fait que les mesures pro-métaboliques peuvent sauver des vies. Le phénotype de dénutrition, le plus souvent observé dans le cancer, le diabète de type I non traité et diverses pathologies mitochondriales, a longtemps déconcerté la médecine. De nombreux remèdes ont été essayés, avec un succès limité. Les stéroïdes anabolisants ont ainsi été la seule intervention clinique quelque peu fiable. De plus, l'inflammation joue certainement un rôle et il a été démontré que les médicaments anti-inflammatoires sont directement anabolisants pour les personnes gravement malades ou très âgées, qui présentent toutes diverses formes de cachexie. Cependant, le bénéfice est limité, montrant que soit l'inflammation n'est pas la seule cause, soit qu'elle est un effet en aval d'un processus plus général/systémique. L'étude ci-dessous démontre que le cancer induit une chute dramatique du métabolisme oxydatif (OXPHOS), avec une déplétion concomitante du NAD+ mitochondrial. La baisse de l'OXPHOS et du NAD+ est probablement entraînée par une inflammation chronique, ce qui implique à nouveau les AGPI et divers autres facteurs environnementaux. La baisse du NAD+ mitochondrial est directement causée par le fait que le NAD+ est régénéré à partir de la forme réduite NADH par le cycle de Krebs et la chaîne de transport des électrons (ETC), qui ensemble constituent ce que l'on appelle communément l'OXPHOS. Les cellules cancéreuses produisent beaucoup de NAD+, mais il est uniquement dans le cytosol et au détriment de la production de beaucoup de lactate (en utilisant le pyruvate comme agent oxydant de secours). Sans OXPHOS, qui n'a lieu que dans les mitochondries, les cellules cancéreuses ne peuvent pas régénérer le NAD+ de manière oxydative. L'étude ci-dessous démontre que l'inhibition de l'OXPHOS et la baisse du NAD+ mitochondrial ne sont pas seulement des symptômes centraux du cancer, mais aussi les principales causes de la cachexie (qui est la cause dominante de décès chez ces patients). Inversement, en bloquant les voies qui entraînent une consommation de NAD+, il est possible d'élever le NAD+ mitochondrial et de bloquer le phénotype de cachexie. Cela signifie qu'une combinaison aussi simple que du niacinamide et un agent oxydant tel que le bleu de méthylène, la CoQ10, la vitamine K, l'émodine, etc., peut suffire non seulement à bloquer la cachexie, mais aussi à inverser le processus du cancer lui-même.

https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101046

“…Cachexie cancéreuse et la perte musculaire sont associées à une morbidité et une mortalité accrues. Dans des modèles animaux précliniques, le blocage des ligands du récepteur de l'activine (ACVR) a amélioré la survie et empêché l'atrophie musculaire dans la cachexie cancéreuse sans effet sur la croissance tumorale. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont mal compris. Cette étude visait à identifier les changements dans le protéome musculaire induits par la cachexie cancéreuse et l'administration de sACVR soluble (sACVR).

Des souris saines et porteuses de tumeurs C26 ont été traitées avec du sACVR recombinant. Le sACVR ou le PBS de contrôle ont été administrés soit avant la formation de la tumeur, soit par administration continue avant et après la formation de la tumeur. Les muscles ont été analysés par protéomique quantitative avec un examen complémentaire des mitochondries et du métabolisme du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Pour compléter la première expérience prophylactique, le sACVR (ou le PBS) a été injecté comme traitement après inoculation des cellules tumorales.

La protéomique musculaire chez les souris cachectiques porteuses de tumeurs a révélé des signatures diminuées pour la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) et une augmentation de la réponse de phase aiguë (APR). Celles-ci étaient accompagnées d'une carence en NAD+ musculaire, de modifications du métabolisme du NAD+ y compris la diminution de la nicotinamide riboside kinase 2 (Nrk2), et d'une diminution de la synthèse des protéines musculaires. Les perturbations du métabolisme du NAD+ et de la synthèse des protéines ont été rétablies par le traitement avec le sACVR. Sur l'ensemble du protéome et de l'APR, en particulier, Serpina3n représentait la protéine la plus surexprimée et le meilleur prédicteur de cachexie. Cependant, l'augmentation de l'expression de Serpina3n était associée à une inflammation accrue plutôt qu'à une diminution de la masse musculaire et/ou de la synthèse des protéines.

Nous présentons des preuves impliquant un protéome mitochondrial OXPHOS musculaire perturbé et une homéostasie du NAD+ dans la cachexie cancéreuse expérimentale. Le traitement des souris porteuses de tumeurs avec un bloqueur des ligands du récepteur de l'activine restaure le NAD+ musculaire appauvri et Nrk2, ainsi que la synthèse des protéines musculaires diminuée. Ces résultats indiquent de nouvelles thérapies de traitement potentielles pour la cachexie et que bien que la protéine de phase aiguë Serpina3n puisse servir de prédicteur de cachexie, elle reflète plus probablement une condition d'inflammation élevée.”