Le côté obscur du stress (impuissance apprise)

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L'acétylcholine est le "neurotransmetteur" des nerfs cholinergiques, y compris le système parasympathique.

La cholinestérase (ou acétylcholinestérase) est une enzyme qui détruit l'acétylcholine, limitant l'action des nerfs cholinergiques.

L'attachement d'un groupe phosphate à l'enzyme cholinestérase l'inactive, prolongeant et intensifiant l'action de la stimulation cholinergique.

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Le système nerveux autonome a traditionnellement été divisé en le système sympathique-adrénergique et le système parasympathique-cholinergique, avec des fonctions approximativement opposées, intensifiant la dépense énergétique et limitant la dépense énergétique, respectivement. Le système hormonal et le système comportemental interagissent avec ces systèmes, et chacun est capable de perturber les autres. Les facteurs perturbateurs dans l'environnement ont augmenté au cours des dernières décennies.

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Vivre est un développement ; les choix que nous faisons créent notre individualité. Si des souris génétiquement identiques grandissent dans un environnement vaste et varié, de petites différences dans leurs expériences affecteront la croissance cellulaire dans leurs cerveaux, conduisant à de grandes différences dans leur comportement exploratoire à mesure qu'elles vieillissent (Freund, et al., 2013). Les généticiens disaient autrefois que "les gènes déterminent nos limites", mais cette expérience montre qu'un environnement peut fournir à la fois des limitations et des opportunités pour étendre le potentiel hérité. Si notre environnement restreint nos choix, notre devenir humain est entravé, de la même manière que les potentiels des rats n'ont pas été découverts lorsqu'ils étaient gardés dans les petites boîtes de laboratoire standard. Une opportunité de s'impliquer de manière complexe dans un environnement complexe nous permet de devenir plus ce que nous sommes, plus différenciés humainement.

Une série d'expériences qui a commencé à l'Université de Californie en 1960 a découvert que les rats qui vivaient dans des espaces plus grands avec diverses choses à explorer étaient meilleurs pour apprendre et résoudre des problèmes que les rats élevés dans les petites cages de laboratoire standard (Krech, et al., 1960). En étudiant leurs cerveaux, ils ont découvert que l'enzyme cholinestérase, qui détruit le neurotransmetteur, l'acétylcholine, était augmentée. Ils ont ensuite découvert que les descendants de ces rats étaient de meilleurs apprenants que leurs parents, et leurs cerveaux contenaient plus de cholinestérase. Leurs cerveaux étaient également plus grands, avec un épaississement considérable du cortex, qui est considéré comme la partie principalement responsable du comportement complexe, de l'apprentissage et de l'intelligence.

Ces processus ne sont pas limités à l'enfance. Par exemple, les chauffeurs de taxi londonniens qui apprennent toutes les rues de la ville développent un hippocampe plus grand, une zone du cerveau impliquée dans la mémoire.

La recherche des années 1960 sur l'enrichissement environnemental a coïncidé avec des changements politiques aux États-Unis, mais elle allait à l'encontre des idées scientifiques dominantes de l'époque. À partir de 1945, le gouvernement américain avait commencé une série de projets pour développer des techniques de modification du comportement ou de contrôle mental, utilisant des drogues, l'isolement, la privation et la torture. Dans les années 1950, la psychiatrie utilisait souvent des lobotomies (environ 80 000, avant qu'elles ne soient généralement abandonnées dans les années 1980) et une "thérapie" par électrochocs, et les psychologues universitaires torturaient des animaux, souvent dans le cadre du développement de techniques pour contrôler le comportement.

La CIA a officiellement mis fin à son programme MKUltra en 1967, mais c'est cette année-là que Martin Seligman, à l'Université de Pennsylvanie, a popularisé l'idée d'"impuissance apprise". Il a découvert que lorsqu'un animal était incapable de s'échapper de la torture, même pendant une très courte période, il échouait souvent à même essayer de s'échapper la prochaine fois qu'il était torturé. Les conférences de Seligman ont été suivies par des psychologues qui ont travaillé à Guantanamo, et il a récemment reçu une subvention du Pentagone de 31 000 000 $, sans appel d'offres, pour développer un programme de "fitness globale du soldat", afin de former les marines à éviter l'impuissance apprise.

Curt Richter avait déjà décrit en 1957 le phénomène de "désespoir" chez les rats ("une réaction de désespoir est montrée par certains rats sauvages très peu de temps après avoir été saisis à la main et empêchés de bouger. Ils semblent littéralement abandonner"), et même comment guérir leur désespoir, en leur permettant d'avoir une expérience de fuite une fois (Richter, 1957, 1958). Les rats qui auraient normalement pu continuer à nager dans un réservoir pendant deux ou trois jours, abandonnaient souvent et se noyaient en quelques minutes, après avoir eu une expérience de "stress inévitable". Richter a fait la découverte importante que les cœurs des rats désespérés ralentissaient avant de mourir, restant détendus et remplis de sang, révélant l'activité dominante du nerf vague, sécrétant de l'acétylcholine.

Le système nerveux sympathique (sécrétant de la noradrénaline) accélère le cœur, et est généralement activé en cas de stress, dans la réaction de "fuite ou combat", mais cette activité nerveuse radicalement différente (parasympathique) n'avait pas été observée auparavant dans des situations stressantes. Le système nerveux parasympathique cholinergique avait été considéré comme inactif pendant le stress, et activé pour réguler les processus de digestion, de sommeil et de réparation. En plus des nerfs cholinergiques du système parasympathique, de nombreuses terminaisons nerveuses du système nerveux central sécrètent également de l'acétylcholine, qui active les muscles lisses, les muscles squelettiques, les glandes et d'autres nerfs, et a également certains effets inhibiteurs. Les nerfs parasympathiques sécrètent également l'enzyme, la cholinestérase, qui détruit l'acétylcholine. Cependant, de nombreux autres types de cellules (globules rouges, fibroblastes, nerfs sympathiques, cellules de la moelle), peut-être toutes les cellules, peuvent sécréter de la cholinestérase.

Parce que les nerfs cholinergiques ont été opposés aux nerfs sympathiques, adrénergiques, il y a eu une tendance à négliger leurs rôles excitants des nerfs, lorsqu'on examine les causes de l'excitotoxicité, ou la perte de cellules cérébrales induite par le stress. Cependant, une stimulation cholinergique excessive peut contribuer à la mort cellulaire excitotoxique, par exemple lorsqu'elle est combinée à un taux élevé de cortisol et/ou d'hypoglycémie.

Les médicaments qui bloquent les effets stimulants de l'acétylcholine (les anticholinergiques) ainsi que les produits chimiques qui les imitent, tels que les insecticides organophosphorés, peuvent altérer la capacité de penser et d'apprendre. Cela a suggéré à certaines personnes que la démence liée à l'âge était le résultat de la détérioration des nerfs cholinergiques dans le cerveau. Des médicaments pour augmenter les effets stimulants de l'acétylcholine dans le cerveau (en inactivant la cholinestérase) ont été promus comme traitement de la maladie d'Alzheimer.

Bien que les inhibiteurs à base de plantes soient bien connus, de nouveaux médicaments rentables, commençant par la Tacrine, ont été mis en service. Il est rapidement devenu évident que la Tacrine causait de graves dommages au foie, mais ne ralentissait pas le taux de détérioration mentale.

Alors que l'échec du médicament cholinergique Tacrine devenait de plus en plus connu, un autre médicament, l'amantadine (plus tard, le memantine similaire) a été proposé pour un traitement combiné. Dans les années 1950, le médicament anticholinergique atropine a été proposé à quelques reprises pour traiter la démence, et l'amantadine, qui était également considérée comme anticholinergique, a été proposée pour certaines conditions mentales, y compris la maladie de Creutzfeldt-Jakob (Sanders et Dunn, 1973). Il devait sembler étrange de proposer qu'un médicament anticholinergique soit utilisé pour traiter une condition qui était si profitablement traitée avec un médicament pro-cholinergique, mais le memantine est venu à être classé comme un bloqueur "NMDA" anti-excitant, pour protéger les nerfs cholinergiques restants, afin que les deux médicaments puissent être prescrits simultanément. Le médicament ajouté semble avoir un petit effet bénéfique, mais il n'y a eu aucune suggestion que cela pourrait être le résultat de ses effets anticholinergiques précédemment connus.

Au fil des ans, certaines personnes ont suspecté que la maladie d'Alzheimer pourrait être causée en partie par un manque de but et de stimulation dans leur vie, et ont découvert que des activités significatives et intéressantes pouvaient améliorer leur fonctionnement mental. Parce que l'idée d'un "cerveau déterminé génétiquement et câblé" n'est plus enseignée de manière aussi dogmatique, il y a un intérêt croissant pour cette thérapie pour tous les types de déficience cérébrale. L'analogie avec l'expérience d'enrichissement de Berkeley est claire, donc l'association de l'augmentation de l'activité de la cholinestérase avec l'amélioration de la fonction cérébrale devrait être d'intérêt.

Les effets postérieurs à l'empoisonnement par gaz neurotoxique ou insecticide ont été comparés à la démence de la vieillesse. Les médicaments anticholinergiques sont généralement reconnus pour protéger contre ces toxines. Les lésions cérébrales traumatiques, même avec une amélioration à court terme, commencent souvent un processus dégénératif à long terme, augmentant considérablement la probabilité de démence à un âge ultérieur. Un processus excitotoxique cholinergique est connu pour être impliqué dans la dégénérescence traumatique des nerfs (Lyeth et Hayes, 1992), et l'utilisation de médicaments anticholinergiques a été recommandée depuis de nombreuses années pour traiter les lésions cérébrales traumatiques (par exemple, Ward, 1950 : Ruge, 1954 ; Hayes, et al., 1986).

En 1976, il y a eu une expérience (Rosellini, et al.) qui a établi un lien important entre les expériences d'enrichissement et les expériences d'impuissance apprise. Les animaux témoins dans les expériences d'enrichissement étaient élevés individuellement, tandis que les autres partageaient une plus grande enceinte. Dans l'expérience ultérieure, il a été constaté que les rats "élevés en isolement mouraient soudainement lorsqu'ils étaient placés dans une situation de natation stressante", tandis que les animaux élevés en groupe étaient des nageurs résistants et efficaces. L'enrichissement et la privation ont une signification biologique très claire, et l'un est la négation de l'autre.

L'augmentation de la cholinestérase, l'enzyme qui détruit l'acétylcholine, lors de l'enrichissement, sert à inactiver les processus cholinergiques. Si la privation fait son mal en augmentant l'activité du système cholinergique, nous devrions nous attendre à ce qu'un médicament cholinergique puisse se substituer au stress inévitable, comme cause d'impuissance apprise, et qu'un médicament anticholinergique puisse guérir l'impuissance apprise. Ces tests ont été effectués : "Le traitement par l'anticholinestérase, la physostigmine, a réussi à imiter les effets du choc inévitable." "L'anticholinergique centralement actif, le bromhydrate de scopolamine, a antagonisé les effets de la physostigmine, et lorsqu'il a été administré avant le test d'échappement, a antagonisé les effets perturbateurs du choc inévitable précédemment administré." (Anisman, et al., 1981.)

Ce type d'expérience suggérerait que les médicaments anticholinestérases encore utilisés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer ne sont pas biologiquement utiles. Dans une précédente newsletter, j'ai discuté des changements de l'hormone de croissance, et de son antagoniste, la somatostatine, en association avec la démence : l'hormone de croissance augmente, la somatostatine diminue. Les nerfs cholinergiques sont un facteur majeur dans le déplacement de ces hormones dans la direction de la démence, et les médicaments anticholinergiques tendent à augmenter le rapport de la somatostatine à l'hormone de croissance. La somatostatine et la cholinestérase ont été trouvées pour coexister dans des cellules nerveuses uniques (Delfs, et al., 1984).

L'œstrogène, qui a été intensément promu comme prévention ou traitement de la maladie d'Alzheimer, a finalement été montré comme contribuant à son développement. L'un des effets caractéristiques de l'œstrogène est d'augmenter le taux d'hormone de croissance dans le sang. C'est l'une des nombreuses façons dont l'œstrogène est associé à l'activation cholinergique. Pendant la grossesse, il est important que l'utérus ne se contracte pas. La stimulation cholinergique provoque sa contraction ; trop d'œstrogènes active ce système et provoque une fausse couche si elle est excessive. Une fonction importante de la progestérone est de maintenir l'utérus détendu pendant la grossesse. Dans l'utérus, et dans de nombreux autres systèmes, la progestérone augmente l'activité de la cholinestérase, éliminant l'acétylcholine qui, sous l'influence de l'œstrogène, ferait contracter l'utérus.

La progestérone est utilisée pour traiter les lésions cérébrales, très efficacement. Elle protège contre l'inflammation, et dans une étude précoce, comparée au placebo, a réduit la mortalité de plus de moitié. Il est instructif de considérer son rôle anticholinergique dans l'utérus, en relation avec ses effets protecteurs sur le cerveau. Lorsque le cerveau est empoisonné par un insecticide organophosphoré, qui réduit l'activité de la cholinestérase, des convulsions sont susceptibles de se produire, et le traitement par la progestérone peut prévenir ces convulsions, inversant l'inhibition de l'enzyme (et augmentant l'activité de la cholinestérase chez les rats qui n'étaient pas empoisonnés) (Joshi, et al., 2010). Des effets similaires de la progestérone sur la cholinestérase se produisent chez les femmes (Fairbrother, et al., 1989), impliquant que ceci est une fonction générale de la progestérone, et non pas seulement quelque chose pour protéger la grossesse. L'œstrogène, avec une généralité similaire, diminue l'activité de la cholinestérase. La DHEA, comme la progestérone, augmente l'activité de la cholinestérase et est protectrice pour le cerveau (Aly, et al., 2011).

Les traumatismes cérébraux entraînent systématiquement une diminution de l'activité de cette enzyme (Östberg, et al., 2011 ; Donat, et al., 2007), provoquant l'accumulation de l'acétylcholine produite dans le cerveau, avec de nombreuses conséquences intéressantes. En 1997, un groupe (Pike, et al.) a créé des lésions cérébrales chez des rats pour tester l'idée qu'un inhibiteur de la cholinestérase améliorerait leur récupération et leur capacité à se déplacer dans un labyrinthe. Ils ont découvert à la place qu'il réduisait la capacité cognitive des rats à la fois blessés et normaux. Un médicament anticholinergique, la sélegiline (déprényl) utilisé pour traiter la maladie de Parkinson et, de manière informelle, comme un médicament modifiant l'humeur anti-vieillissement, a été trouvé par un autre groupe (Zhu, et al., 2000) pour améliorer la récupération cognitive des lésions cérébrales.

L'une des fonctions importantes de l'acétylcholine, dans le cerveau comme ailleurs, est la relaxation des vaisseaux sanguins, et cela est fait en activant la synthèse de NO, l'oxyde nitrique. (Sans NO, l'acétylcholine contracte les vaisseaux sanguins ; Librizzi, et al., 2000.) Le contrôle de base du flux sanguin dans le cerveau est le résultat de la relaxation de la paroi des vaisseaux sanguins en présence de dioxyde de carbone, qui est produit en proportion de la vitesse à laquelle l'oxygène et le glucose sont combinés métaboliquement par les cellules actives. Dans l'incapacité des cellules à produire du CO2 à un taux normal, la synthèse d'oxyde nitrique dans les vaisseaux sanguins peut les faire se dilater. Le mécanisme de relaxation par NO est cependant très différent, impliquant l'inhibition de la production d'énergie mitochondriale (Barron, et al., 2001). Les situations qui favorisent la production et la rétention d'une plus grande quantité de dioxyde de carbone dans les tissus sont susceptibles de réduire le "tonus" de base du système nerveux parasympathique, car il y a moins besoin de vasodilatation supplémentaire.

L'oxyde nitrique peut diffuser à partir des vaisseaux sanguins, affectant le métabolisme énergétique des cellules nerveuses (Steinert, et al., 2010). Normalement, les astrocytes protègent les cellules nerveuses de l'oxyde nitrique (Chen, et al., 2001), mais cette fonction peut être altérée, par exemple par l'endotoxine bactérienne absorbée de l'intestin (Solà, et al., 2002) ou par l'amyloïde-bêta (Tran, 2001), les amenant à produire de l'oxyde nitrique elles-mêmes.

L'oxyde nitrique est de plus en plus considéré comme un facteur important dans la dégénérescence nerveuse (Doherty, 2011). L'oxyde nitrique active des processus (Obukuro, et al., 2013) qui peuvent conduire à la mort cellulaire. L'inhibition de la production d'oxyde nitrique protège contre divers types de démence (Sharma & Sharma, 2013 ; Sharma & Singh, 2013). Les traumatismes cérébraux provoquent une augmentation importante de la formation d'oxyde nitrique, et le blocage de sa synthèse améliore la récupération (Hüttemann, et al., 2008 ; Gahm, et al., 2006). Les organophosphates augmentent la formation d'oxyde nitrique, et les médicaments protecteurs anticholinergiques tels que l'atropine la réduisent (Chang, et al., 2001 ; Kim, et al., 1997). Le stress, y compris la peur (Campos, et al., 2013) et l'isolement (ZlatkoviÄ et FilipoviÄ, 2013) peuvent activer la formation d'oxyde nitrique, et divers médiateurs de l'inflammation l'activent également. L'oxyde nitrique dans l'haleine d'une personne peut être utilisé pour diagnostiquer certaines maladies, et il reflète probablement également le niveau de leur bien-être émotionnel.

L'augmentation de la cholinestérase par une vie enrichie sert à protéger les tissus contre une accumulation d'acétylcholine. L'activation de la synthèse d'oxyde nitrique par l'acétylcholine tend à bloquer la production d'énergie, et à activer les processus autolytiques ou cataboliques, qui sont probablement impliqués dans le développement d'un cortex cérébral plus mince chez les animaux isolés ou stressés. En décomposant rapidement l'acétylcholine, les processus de renouvellement des tissus sont capables de prédominer chez les animaux enrichis.

Les conditions environnementales favorables à la production d'énergie respiratoire sont protectrices contre l'impuissance apprise et la neurodégénérescence, ainsi que d'autres problèmes biologiques qui impliquent les mêmes mécanismes. L'adaptation à l'altitude élevée, qui stimule la formation de nouvelles mitochondries et l'augmentation de l'activité thyroïdienne (T3), a été utilisée depuis de nombreuses années pour traiter les problèmes neurologiques, et l'effet a été démontré dans des expériences sur des animaux (Manukhina, et al., 2010). La lumière vive peut inverser les effets cholinergiques du stress inévitable (Flemmer, et al., 1990).

Au cours du développement de l'impuissance apprise, le taux de T3 dans le sang diminue (Helmreich, et al., 2006), et l'ablation de la glande thyroïde crée le "déficit d'échappement", tandis que la supplémentation en hormone thyroïdienne avant d'exposer l'animal à un choc inévitable empêche son développement (Levine, et al., 1990). Après avoir créé l'impuissance apprise chez les rats, la supplémentation en T3 l'inverse (Massol, et al., 1987, 1988).

L'hypothyroïdie et le tonus cholinergique excessif ont de nombreuses similitudes, y compris une augmentation de la formation d'oxyde nitrique, de sorte que des symptômes similaires, tels que l'inflammation musculaire, peuvent être produits par les inhibiteurs de la cholinestérase tels que la Tacrine, par une augmentation de l'oxyde nitrique, ou par une simple hypothyroïdie (Jeyarasasingam, et al., 2000 ; Franco, et al., 2006).

L'exposition aux insecticides a été suspectée d'être un facteur dans l'augmentation de l'incidence de la maladie d'Alzheimer (Zaganas, et al., 2013), mais elle pourrait contribuer à de nombreux autres problèmes, impliquant l'inflammation, l'œdème et la dégénérescence. Une autre source importante d'empoisonnement par organophosphates est l'air utilisé pour pressuriser les avions, qui peut être contaminé par les vapeurs d'organophosphates provenant du moteur utilisé pour le comprimer.

Possiblement, le composant le plus toxique de notre environnement est la manière dont la société a été conçue, pour éliminer les choix significatifs pour la plupart des gens. Dans l'expérience de Freund, et al., certaines souris sont devenues plus exploratoires en raison des choix qu'elles ont faits, tandis que la vie des autres est devenue plus routinière et limitée. Notre culture renforce la vie routinière. En l'absence d'opportunités de varier la manière dont vous travaillez et vivez pour s'accorder avec les nouvelles connaissances que vous acquérez, les facteurs nutritionnels, hormonaux et physiques ont une importance particulière.

Les suppléments de thyroïde et de progestérone se sont avérés généralement protecteurs contre les menaces cholinergiques, mais il existe de nombreux autres facteurs qui peuvent être ajustés selon les besoins particuliers. La niacinamide, comme la progestérone, inhibe la production d'oxyde nitrique, et améliore également la récupération des lésions cérébrales (Hoane, et al., 2008). Chez des souris génétiquement modifiées avec un trait d'Alzheimer, la niacinamide corrige le défaut (Green, et al., 2008). Des médicaments tels que l'atropine et les antihistaminiques peuvent être utilisés en cas de crise. La lumière vive, sans excès d'ultraviolets, devrait être disponible chaque jour.

Le système cholinergique est bien plus qu'une partie du système nerveux, et est impliqué dans le métabolisme cellulaire et le renouvellement des tissus. La plupart des gens peuvent bénéficier de la réduction de l'apport en phosphate, en fer et en acides gras polyinsaturés (qui peuvent inhiber la cholinestérase ; Willis, et al., 2009), et du choix d'aliments qui réduisent la production et l'absorption d'endotoxine. Et, évidemment, les médicaments destinés à augmenter les effets de l'oxyde nitrique et de l'acétylcholine doivent être évités.