Mitochondries et mortalité :

Régime alimentaire, exercice et médecine, endommageant ou réparant le métabolisme respiratoire

IDÉES PRINCIPALES ET CONTEXTES

L'acide lactique et le dioxyde de carbone ont des effets opposés.

L'exercice intense endommage les cellules de manière à altérer progressivement le métabolisme. Il existe des preuves claires que la glycolyse, produisant de l'acide lactique à partir du glucose, a des effets toxiques, supprimant la respiration et tuant les cellules. En cinq minutes, l'exercice réduit l'activité des enzymes qui oxydent le glucose. Le diabète, la maladie d'Alzheimer et le vieillissement général impliquent une augmentation de la production d'acide lactique et des dommages métaboliques (mitochondriaux) accumulés.

Les produits de la glycolyse, l'acide lactique et l'acide pyruvique, suppriment l'oxydation du glucose.

L'adaptation à l'hypoxie ou à une augmentation du dioxyde de carbone limite la formation d'acide lactique. Les muscles sont 50 % plus efficaces dans l'état adapté ; le glucose, qui forme plus de dioxyde de carbone que les graisses lors de son oxydation, est métabolisé plus efficacement que les graisses, nécessitant moins d'oxygène.

L'acidose lactique, en supprimant l'oxydation du glucose, augmente l'oxydation des graisses, supprimant davantage l'oxydation du glucose.

L'œstrogène est nocif pour les mitochondries, la progestérone est bénéfique.

Les effets protecteurs et restaurateurs de la progestérone sur le cerveau impliquent des actions mitochondriales.

L'hormone thyroïdienne, l'acide palmitique et la lumière activent une enzyme respiratoire cruciale, supprimant la formation d'acide lactique. L'acide palmitique se trouve dans l'huile de coco et est formé naturellement dans les tissus animaux. Les huiles insaturées ont l'effet inverse.

L'insuffisance cardiaque, le choc et d'autres problèmes impliquant un excès d'acide lactique peuvent être traités "avec succès" en empoisonnant la glycolyse avec de l'acide dichloroacétique, réduisant la production d'acide lactique, augmentant l'oxydation du glucose et augmentant la concentration d'ATP cellulaire. La thyroïde, la vitamine B1, la biotine, etc., font de même.

QUELQUES DÉFINITIONS

Glycolyse : La conversion du glucose en acide lactique, fournissant une certaine énergie utilisable, mais beaucoup moins que l'oxydation.

Acide lactique, produit par la scission du glucose en acide pyruvique suivi de sa réduction, est associé à la captation de calcium et à la production d'oxyde nitrique, épuise l'énergie, contribuant à la mort cellulaire.

Effet Crabtree : Inhibition de la respiration cellulaire par un excès de glucose ; l'excès de glucose favorise la captation de calcium par les cellules.

Effet Pasteur : Inhibition de la glycolyse (fermentation) par l'oxygène.

Effet Randle : L'inhibition de l'oxydation du glucose par un excès d'acides gras. Cela réduit l'efficacité métabolique. L'œstrogène favorise cet effet.

Solution de Ringer au lactate : Une solution saline qui a été utilisée pour augmenter le volume sanguin dans le traitement du choc ; le lactate a apparemment été choisi comme tampon à la place du bicarbonate, par commodité plutôt que par physiologie. Cette solution est toxique, en partie parce qu'elle contient la forme de lactate produite par les bactéries, mais notre propre lactate, à des concentrations plus élevées, produit les mêmes effets toxiques, endommageant les mitochondries.

Phytotoxines œstrogéniques endommagent les mitochondries, tuent les cellules cérébrales ; le tofu est associé à la démence.

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Depuis la lecture des publications de Warburg à la fin des années 1960 et au début des années 1970, et en faisant mes propres recherches sur la respiration tissulaire, j'ai été convaincu que Warburg était sur la bonne voie en voyant la respiration mitochondriale comme l'influence régulatrice dans la différenciation cellulaire, et en voyant le cancer comme une réversion à une forme primitive de vie basée sur un "défaut respiratoire". Les études de Harry Rubin sur les cellules en culture ont élargi le tableau de Warburg du processus de cancérisation, montrant que les changements génétiques ne se produisent qu'après que les cellules aient été transformées en cancer.

Il est maintenant bien reconnu que la respiration mitochondriale défectueuse est un facteur central dans les maladies des muscles, du cerveau, du foie, des reins et d'autres organes. La vision commune a été que les défauts mitochondriaux sont produits par des défauts génétiques, qui sont soit héréditaires, soit acquis, et sont irréversibles.

Les mitochondries dépendent de certains gènes dans les chromosomes nucléaires, mais elles contiennent également certains gènes, et des mutations dans ces gènes mitochondriaux spécifiques ont été associées à diverses maladies et au vieillissement. Bien que ce ne soient pas les gènes sur lesquels l'établissement du cancer s'est concentré comme "la cause" du cancer, pour les personnes intéressées par les réalisations de Warburg et Rubin, il est important de savoir si les mutations dans ces gènes mitochondriaux sont la cause des défauts respiratoires, ou si un défaut respiratoire provoque les mutations. Les recherches récentes semblent montrer que les problèmes physiologiques précèdent et provoquent les mutations.

Warburg croyait que les mitochondries soutenaient les fonctions cellulaires spécialisées en se concentrant dans les endroits où l'énergie est nécessaire. Cette idée a quelques implications intéressantes. Par exemple, lorsque la quantité d'hormone thyroïdienne est augmentée, ou lorsque l'organisme s'adapte à une haute altitude, le nombre de mitochondries augmente. Mais dans les états déficients en énergie tels que le diabète, elles ne le font pas. Comment ces organites cruciaux sont-ils appelés à l'existence par l'hormone qui augmente la respiration et l'énergie, et aussi par les conditions hypoxiques des hautes altitudes ? Dans ces deux conditions, la disponibilité de l'oxygène limite la capacité à produire de l'énergie. Dans les deux conditions, la concentration de dioxyde de carbone dans les tissus est plus élevée, dans un cas, parce que la thyroïde stimule sa production, dans l'autre, parce que l'effet Haldane limite sa perte par les poumons.

Le dioxyde de carbone, un produit majeur des mitochondries, pourrait-il aider à faire exister les mitochondries ? Ma réponse à cela est "oui", et cela aidera brièvement à expliquer comment je vois les mitochondries. Bien que je n'hésite pas à accepter que les organites puissent être échangés entre espèces, et qu'il est concevable que les mitochondries pourraient avoir été dérivées de bactéries symbiotiques, je suis réticent à croire que quelque chose se produit simplement parce qu'il pourrait se produire. Par exemple, Francis Crick a proposé que la vie sur terre ait commencé lorsque des gènes sont arrivés ici sur des poussières spatiales provenant d'un autre monde. C'est une possibilité théorique, mais quel est l'intérêt ? Cela évite simplement d'expliquer comment la matière hautement organisée est entrée en existence ailleurs, et cela a probablement sérieusement interféré avec la considération des moyens par lesquels la vie aurait pu surgir ici. De même, certaines personnes aiment penser que les mitochondries et les chloroplastes étaient à l'origine des bactéries, qui sont entrées en symbiose avec un autre type de matière vivante, constituée de noyau et de cytoplasme. Comme les "germes spatiaux" de Crick, on peut argumenter que c'est possible, mais le problème est que cette explication peut empêcher les gens de penser fraîchement à la nature des divers organites, et à la manière dont ils sont venus à exister. (Comment les cellules sont-elles apparues ? Comment les mitochondries sont-elles apparues ? "Germes.")

Puisque j'ai une vision de la manière dont les cellules sont venues à exister, dans des conditions qui existent sur terre, je devrais considérer si cette vision ne rend pas également raisonnablement compte de leurs divers composants. Les microsphères protéinoïdes de Sidney Fox fournissent un bon modèle pour la formation spontanée de cellules primitives ; des variations de cette idée peuvent rendre compte de la formation d'organites (tels que les mitochondries et les noyaux au sein des cellules, et les chromosomes au sein des noyaux). La valeur de cette idée, d'un processus auto-stimulant dans la génération mitochondriale, est qu'elle suggère de nombreuses façons de tester l'idée expérimentalement, et qu'elle suggère des explications pour les processus développementaux et pathologiques qui, autrement, n'auraient pas d'explication cohérente.

Les microsphères protéinoïdes et les coacervats se forment en acquérant des molécules à partir de la solution, les condensant en une phase distincte, avec ses propres propriétés physiques. À chaque interface, il existe de nombreuses forces physiques, en particulier des propriétés électroniques, qui rendent chaque type d'interface différent des autres. De petites variations de pH, de température, de sels et d'autres solutés peuvent altérer les forces interfaciales, provoquant la dissolution, la croissance, la fragmentation ou le déplacement des particules. De la manière dont le dioxyde de carbone altère les formes et les affinités électriques de l'hémoglobine et d'autres protéines, je propose qu'il augmente la stabilité du coacervat mitochondrial, l'incitant à "recruter" des protéines supplémentaires de son environnement externe, ainsi que de sa propre machinerie synthétique, pour agrandir à la fois sa structure et ses fonctions.

En l'absence relative de dioxyde de carbone, ou en excès de solutés et adsorbants alternatifs, tels que l'acide lactique, la stabilité de la phase mitochondriale serait diminuée, et les mitochondries seraient dégradées à la fois en structure et en fonction. Comme l'envers de l'idée que le dioxyde de carbone stabilise et active les mitochondries, l'idée que l'acide lactique est impliqué dans la dégradation des mitochondries peut également être testée expérimentalement, et elle est déjà soutenue par une quantité considérable de preuves circonstancielles.

Cette combinaison de sensibilité à l'environnement, avec une sorte de rétroaction positive ou d'inertie soit ascendante, soit descendante, correspond à ce que nous voyons réellement dans la physiologie et la pathologie mitochondriales.

L'effet Crabtree, qui est la suppression de la respiration par la glycolyse, est souvent décrit comme l'opposé simple de l'effet Pasteur, dans lequel la respiration limite la glycolyse au taux qui permet à son produit d'être consommé de manière oxydative. Mais l'effet Pasteur est un système de contrôle normal ; lorsque l'effet Pasteur échoue, comme dans le cancer, il y a une glycolyse relativement indépendante de la respiration, provoquant une consommation inefficace du sucre. Les tissus embryonnaires se comportent parfois de cette manière, conduisant à la suggestion que la glycolyse est étroitement liée à la croissance. Contrairement à l'effet Pasteur logique, l'effet Crabtree tend à abaisser l'énergie et l'adaptabilité cellulaire. En examinant de nombreuses situations dans lesquelles l'augmentation de l'apport en glucose augmente la production d'acide lactique et supprime la respiration, conduisant à une diminution maladaptative de l'énergie cellulaire, j'ai commencé à considérer l'acide lactique comme une toxine. L'utilisation de la solution de Ringer au lactate en médecine a conduit de nombreuses personnes à supposer que le lactate doit être bénéfique, sinon ils ne le mettraient pas dans la solution saline souvent utilisée en cas d'urgence ; cependant, je pense que son utilisation ici, comme tampon, est simplement une commodité, en raison de l'instabilité de certaines solutions de bicarbonate.

Au niveau de l'organisme, il est clair que l'acide lactique est "l'essence de l'hyperventilation", et qu'il produit un œdème et un dysfonctionnement à grande échelle : la réaction de panique, le poumon de choc, la perméabilité vasculaire, l'œdème cérébral, et enfin l'insuffisance multi-organique, peuvent tous être attribués à un excès d'acide lactique, et aux caractéristiques connexes de la physiologie hyperventilée.

Otto Warburg considérait apparemment le lactate comme simplement un signe du défaut respiratoire qui caractérise le cancer. V. S. Shapot a au moins suggéré son rôle possible dans l'activation des réactions cataboliques menant à la cachexie cancéreuse (amaigrissement). Je pense qu'un bon cas peut être fait pour le lactate comme cause du défaut respiratoire dans le cancer, tout comme il est généralement la cause immédiate du dérèglement respiratoire de l'hyperventilation au niveau de l'organisme.

L'effet Crabtree est généralement considéré comme quelque chose qui se produit dans les tumeurs, et certains tissus qui sont très actifs glycolytiquement, et certaines bactéries, lorsqu'on leur donne de grandes quantités de glucose. Mais lorsque nous considérons le lactate, qui est produit par les tissus normaux lorsqu'ils sont privés d'oxygène ou perturbés par une réaction de stress, l'effet Crabtree devient une chose très générale. Le "défaut respiratoire" que nous pouvons voir au niveau de l'organisme pendant l'hyperventilation est très similaire au "effet Crabtree systémique" qui se produit pendant le stress, dans lequel la respiration est arrêtée tandis que la glycolyse est activée. Puisque le métabolisme oxydatif est beaucoup plus efficace pour produire de l'énergie que la glycolyse, il est maladaptatif de l'arrêter pendant le stress.

Puisque la présence de lactate est si souvent considérée comme une réponse normale et adaptative au stress, l'arrêt de la respiration en présence de lactate est généralement considéré comme causé par autre chose, le lactate étant vu comme un effet plutôt qu'une cause. L'oxyde nitrique et l'excès de calcium ont été identifiés comme les principaux facteurs antiréspiratoires endogènes dans le stress, bien que les acides gras insaturés libres soient clairement impliqués également. Cependant, la glycolyse, et les produits de la glycolyse, le lactate et le pyruvate, ont été trouvés pour avoir un rôle causal dans la suppression de la respiration ; c'est à la fois une cause et une conséquence de l'arrêt respiratoire, bien que l'oxyde nitrique, le calcium et les acides gras soient étroitement impliqués.

Puisque l'acide lactique est produit par la dégradation du glucose, un taux élevé de lactate dans le sang signifie qu'une grande quantité de sucre est consommée ; en réponse, le corps mobilise les acides gras libres comme source supplémentaire d'énergie. Une augmentation des acides gras libres supprime l'oxydation du glucose. (Cela s'appelle l'effet Randle, cycle glucose-acides gras, cycle de compétition de substrats, etc.) Les femmes, avec des taux plus élevés d'œstrogènes et d'hormone de croissance, ont généralement plus d'acides gras libres que les hommes, et pendant l'exercice, oxydent une plus grande proportion d'acides gras que les hommes. Cette exposition aux acides gras "diminue la tolérance au glucose", et explique sans aucun doute l'incidence plus élevée de diabète chez les femmes. Alors que la plupart des acides gras inhibent l'oxydation du glucose sans inhiber immédiatement la glycolyse, l'acide palmitique est inhabituel, dans son inhibition de la glycolyse et de la production de lactate sans inhiber l'oxydation. J'assume que cela est largement dû à sa fonction importante dans la cardiolipine et la cytochrome oxydase.

L'exercice, comme le vieillissement, l'obésité et le diabète, augmente les taux d'acides gras libres et de lactate en circulation. Mais l'activité ordinaire d'un type intégral active les systèmes de manière organisée, augmentant le dioxyde de carbone et la circulation et l'efficacité. Différents types d'exercice ont été identifiés comme destructeurs ou réparateurs pour les mitochondries ; le travail musculaire "concentrique" est dit être restaurateur pour les mitochondries. Comme je le comprends, cela signifie la contraction avec une charge, et la relaxation sans charge. La contraction du cœur suit ce principe, et cela pourrait expliquer l'observation que les mitochondries du cœur ne changent pas au cours du vieillissement ordinaire.

Lorsqu'une personne a un accident, une chirurgie, et entre en état de choc, le degré d'acidémie lactique est reconnu comme un indicateur de la gravité du problème. La solution de Ringer au lactate a été couramment utilisée pour traiter ces personnes, afin de rétablir leur pression artérielle. Mais lorsque le traitement rapide avec la solution de Ringer au lactate a été comparé à l'absence de traitement précoce, les patients qui ne sont pas "ressuscités" se portent mieux que ceux qui ont reçu le traitement précoce. Et lorsque la solution de Ringer au lactate a été comparée à diverses autres solutions, des solutions d'amidon synthétique, une solution de polymère d'hémoglobine synthétique, ou simplement une solution concentrée de chlorure de sodium, ceux qui ont reçu la solution de lactate se sont le moins bien portés. Par exemple, sur 8 animaux traités avec une autre solution, 8 ont survécu, tandis que parmi 8 traités avec du Ringer au lactate, 6 sont morts.

Le métabolisme mitochondrial est maintenant considéré comme le problème de base dans le vieillissement et plusieurs maladies dégénératives. La tendance a été de voir la détérioration génétique aléatoire comme la force motrice derrière le vieillissement mitochondrial. La réparation génétique dans les mitochondries était supposée ne pas se produire. Cependant, récemment, deux types de réparation génétique ont été démontrés. L'un dans lequel le brin d'ADN est réparé, et un autre, dans lequel des mitochondries saines sont "recrutées" pour remplacer les mitochondries défectueuses, mutées, "vieilles".

Dans les gènes chromosomiques nucléaires ordinaires, la réparation de l'ADN est bien connue. L'autre type de réparation, dans lequel des cellules non mutées remplacent les cellules génétiquement endommagées, a été couramment observé dans la peau du visage : Pendant une exposition intense au soleil, des cellules mutantes s'accumulent ; mais après une période pendant laquelle la peau n'a pas été exposée au rayonnement endommageant, la peau est composée de cellules saines "jeunes".

De la manière dont la peau peut être vue se rétablir des dommages génétiques, qui étaient considérés comme permanents et cumulatifs, simplement en évitant le facteur endommageant, le vieillissement mitochondrial commence à être vu comme à la fois évitable et réparable.

Les conditions stressantes qui nuisent physiologiquement aux mitochondries sont maintenant considérées comme la cause probable des défauts génétiques mitochondriaux qui s'accumulent avec le vieillissement. L'exercice stressant, qui a été connu pour causer la rupture des chromosomes nucléaires, est maintenant vu comme endommageant les gènes mitochondriaux également. Fournir de l'énergie, tout en réduisant le stress, semble être tout ce qu'il faut pour inverser les dommages génétiques mitochondriaux accumulés.

Moins de problèmes mitochondriaux seront considérés comme héréditaires, à mesure que nous développerons une vision intégrale des façons dont la physiologie mitochondriale est perturbée. L'acide palmitique, qui est un composant majeur de la cardiolipine qui régule l'enzyme respiratoire principale, est déplacé par les graisses polyinsaturées au fur et à mesure que le vieillissement progresse. Le cuivre tend à être perdu de ce même système enzymatique, et l'état de l'eau est altéré à mesure que les processus énergétiques changent.

Alors que le flux de dioxyde de carbone se déplace de la mitochondrie vers le cytoplasme et au-delà, tendant à éliminer le calcium de la mitochondrie et de la cellule, le flux de lactate et d'autres ions organiques dans la mitochondrie peut produire une accumulation de calcium dans la mitochondrie, dans des conditions où la synthèse de dioxyde de carbone, et par conséquent la synthèse d'urée, sont déprimées, et d'autres processus synthétiques sont modifiés.

La glycolyse produit à la fois du pyruvate et du lactate, et un excès de pyruvate produit presque le même effet inhibiteur que le lactate ; puisque l'effet Crabtree implique l'oxyde nitrique et les acides gras ainsi que le calcium, je pense qu'il est raisonnable de rechercher l'explication la plus simple, plutôt que de tenter de tracer expérimentalement toutes les interactions possibles de ces substances ; une simple compétition physique entre les produits de la glycolyse et le dioxyde de carbone, pour les sites de liaison, tels que la lysine, qui équivaudrait à un changement de phase dans la mitochondrie. Le glucose, et apparemment la glycolyse, sont nécessaires à la production d'oxyde nitrique, ainsi qu'à l'accumulation de calcium, au moins dans certains types de cellules, et ces changements coordonnés, qui abaissent la production d'énergie, pourraient être produits par une réduction du dioxyde de carbone, dans un changement physique encore plus fondamental que le niveau d'énergie représenté par l'ATP. L'utilisation de substances du cycle de Krebs dans la synthèse d'acides aminés et d'autres produits diminuerait la formation de CO2, créant une situation dans laquelle le système aurait deux états possibles, l'un, l'état de stress glycolytique, et l'autre, l'état de production d'énergie efficace au dioxyde de carbone.

En plus des interactions fréquemment discutées du fer accumulé avec les acides gras insaturés, produisant des peroxydes lipidiques et d'autres toxines, le calcium accumulé forme très probablement certains savons insolubles avec les acides gras libres qui sont libérés même des graisses intracellulaires pendant le stress. La croissance de nouvelles mitochondries laisse probablement occasionnellement de tels matériaux inutiles, combinant des savons, du fer et des porphyrines restant des enzymes respiratoires endommagées.

Lorsque le fond de dioxyde de carbone est élevé, la circulation et l'oxygénation tendent à prévenir la glycolyse anaérobie qui produit de l'acide lactique toxique, de sorte qu'un niveau donné d'activité sera nocif ou bénéfique, selon le niveau de dioxyde de carbone produit au repos.

Préventivement, éviter les aliments contenant de l'acide lactique, tels que le yaourt et la choucroute, serait utile, puisque l'acide lactique bactérien est beaucoup plus toxique que celui que nous formons sous stress. Éviter les huiles insaturées favorisant le stress est extrêmement important. Leur rôle dans le diabète, le cancer et d'autres maladies liées à l'âge et dégénératives (et je pense que cela inclut les maladies auto-immunes favorisées par les œstrogènes) est bien établi. Éviter les phytoestrogènes et autres choses qui augmentent l'exposition aux œstrogènes, telles que la carence en protéines, est important, car les œstrogènes provoquent une augmentation des taux d'acides gras libres, augmentent la tendance à les métaboliser au détriment du métabolisme du glucose, augmentent la teneur tissulaire en acides gras insaturés, et inhibent les fonctions thyroïdiennes.

La lumière favorise l'oxydation du glucose et est connue pour activer l'enzyme respiratoire clé. La maladie hivernale (incluant la léthargie et la prise de poids), et le stress nocturne, doivent être inclus dans l'idée du "défaut respiratoire", passant à la production antiréspiratoire d'acide lactique, et endommageant les mitochondries.

Thérapeutiquement, même des toxines puissantes qui bloquent les enzymes glycolytiques peuvent améliorer les fonctions dans une variété de troubles organiques "associés à" (causés par) une production excessive d'acide lactique. Malheureusement, la toxine qui est devenue le traitement standard pour l'acidose lactique - l'acide dichloroacétique - est un carcinogène, et produit finalement des dommages hépatiques et une acidose. Mais plusieurs thérapies non toxiques peuvent faire les mêmes choses : Palmitate (formé à partir de sucre sous l'influence de l'hormone thyroïdienne, et trouvé dans l'huile de coco), vitamine B1, biotine, acide lipoïque, dioxyde de carbone, thyroïde, naloxone, acétazolamide, par exemple. La progestérone, en bloquant les effets perturbateurs des œstrogènes sur les mitochondries, se classe avec la thyroïde et un régime exempt de graisses polyinsaturées, pour l'importance dans la maintenance mitochondriale.

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