Phosphate, activation, et vieillissement

Des publications récentes montrent que l'excès de phosphate peut augmenter l'inflammation, l'atrophie des tissus, la calcification des vaisseaux sanguins, le cancer, la démence et, en général, les processus de vieillissement. Cela est particulièrement important, en raison de l'utilisation croissante des phosphates comme additifs alimentaires.

Auparavant, les complications de la maladie rénale chronique, avec une augmentation du phosphate sérique, étaient considérées comme spécifiques de cette affection, mais la découverte d'un gène régulateur du phosphate nommé klotho (d'après l'une des Moires de la mythologie grecque) a conduit à une réflexion approfondie sur le rôle biologique du phosphate. Au XIXe siècle, le phosphore était communément appelé nourriture pour le cerveau, et depuis environ 1970, son implication dans la régulation cellulaire est devenue un focus de la pensée réductionniste. L'ATP, l'adénosine triphosphate, est considéré comme la source d'énergie qui entraîne le mouvement cellulaire ainsi que les "pompes" qui maintiennent l'état vivant, et comme la source de l'AMP cyclique qui est un activateur général des cellules, et comme le donneur du groupe phosphate qui active un grand nombre de protéines dans la "cascade de phosphorylation". Lorsque les tissus se calcifiaient au cours du processus de vieillissement, le calcium était blâmé (en ignorant l'existence de cristaux de phosphate de calcium dans les tissus), et des régimes pauvres en calcium étaient recommandés. Récemment, lorsque les suppléments de calcium n'ont pas produit les effets escomptés, le calcium a été blâmé, en ignorant les autres matériaux présents dans les suppléments, tels que le citrate, le phosphate, l'orotate, l'aspartate et le lactate.

J'ai une perspective différente sur la "cascade de phosphorylation", et sur les autres fonctions du phosphate dans les cellules, basée en grande partie sur ma vision du rôle de l'eau dans la physiologie cellulaire. Dans la vision populaire, un stimulus provoque un changement de forme dans une protéine réceptrice, la rendant active en tant qu'enzyme, catalysant le transfert d'un groupe phosphate de l'ATP à une autre protéine, provoquant un changement de forme et une activation, et le transfert de groupes phosphate à d'autres molécules, ou le retrait de phosphates des enzymes actives, dans des réactions en chaîne. C'est la biochimie standard, qui peut être réalisée dans un tube à essai.

À partir d'environ 1970, lorsque l'implication de la phosphorylation dans l'activation des enzymes dans la dégradation du glycogène était déjà bien connue, les gens ont commencé à remarquer que l'enzyme phosphorylase du glycogène devenait active immédiatement lorsque la cellule musculaire se contractait, et que la phosphorylation suivait l'activation. La phosphorylation était impliquée dans l'activation de l'enzyme, mais si quelque chose d'autre activait d'abord l'enzyme (en changeant sa forme), l'ajout du groupe phosphate ne pouvait pas être considéré comme causal, au sens réductionniste habituel. C'était un participant dans un processus causal complexe. J'ai vu cela comme un exemple possible de l'effet du changement de la structure de l'eau sur la structure et la fonction des protéines. Cette vision de l'eau remet en question la pertinence de la biochimie en tube à essai.

On connaît des enzymes qui deviennent soudainement inactives lorsque la température est abaissée au-delà d'un certain point. Cela est dû au fait que les protéines solubles arrangent leur forme de telle sorte que leurs régions hydrophobes, les parties avec des chaînes latérales grasses sur les acides aminés, sont à l'intérieur, avec les parties de la chaîne avec des acides aminés solubles dans l'eau arrangées pour être à l'extérieur, en contact avec l'eau. L'"humidité" de l'eau, son activité qui tend à exclure les parties huileuses de la molécule de protéine, diminue lorsque la température diminue, et certaines protéines sont destabilisées lorsque le groupe relativement hydrophobe n'est plus repoussé par l'eau environnante plus froide.

Dans la cellule vivante, l'eau est toute à une très courte distance d'une surface de graisses ou de protéines grasses. Dans une série d'expériences, commençant dans les années 1960, Walter Drost-Hansen a montré que, indépendamment de la nature du matériau, l'eau près d'une surface est structurellement modifiée, devenant moins dense, plus volumineuse. Cette eau est plus "lipophile", s'adaptant à la présence de matériel gras, comme si elle était plus froide. Ce changement dans les propriétés de l'eau affecte également la solubilité des ions, augmentant la solubilité du potassium, diminuant celle du sodium, du magnésium et du calcium (Wiggins, 1973).

Lorsque le muscle se contracte, son volume diminue momentanément (Abbott et Baskin, 1962). Sous une pression extrêmement élevée, les muscles se contractent. Dans les deux situations, le processus de production d'énergie de la contraction est associé à une légère réduction du volume. Pendant la contraction d'un muscle ou d'un nerf, de la chaleur est dégagée, provoquant une augmentation de la température. Pendant la relaxation, en récupérant de l'excitation, de la chaleur est absorbée (Curtin et Woledge, 1974; Westphal, et al., 1999; Constable, et al. 1997). Dans le cas d'un nerf, à la suite du réchauffement produit par l'excitation, la température du nerf diminue en dessous de la température de départ (Abbot, et al., 1965). L'étirement d'un muscle provoque l'absorption d'énergie (Constable, et al., 1997). Des changements d'énergie tels que ceux-ci, sans changements chimiques associés, ont conduit certains chercheurs à conclure que la génération de tension musculaire est "entropique" (Davis et Rodgers, 1995).

La description de Kelvin (1858) de la physique de l'eau dans une bulle de savon, "... si un film tel qu'une bulle de savon est agrandi ... il subit un effet de refroidissement ...", décrit le comportement des nerfs et des muscles, absorbant de l'énergie ou de la chaleur lorsqu'ils se relâchent (ou s'allongent), la libérant lorsqu'ils sont excités/contractés.

Plusieurs groupes d'expérimentateurs au cours des 60 dernières années ont tenté de découvrir ce qui arrive à la chaleur manquante ; certains ont suggéré un stockage électrique ou osmotique, et certains ont démontré que l'étirement génère de l'ATP, plaidant pour un stockage chimique. Le stockage physique sous forme de changements structurels dans le système eau-protéine-lipide, interagissant avec des changements chimiques tels que la synthèse de l'ATP, a à peine été étudié.

Les premières études sur la chimie musculaire et la contraction ont révélé que l'ajout d'ATP à une solution visqueuse de protéines extraites du muscle réduisait sa viscosité, et également que la perte d'ATP du muscle provoquait son durcissement, comme dans le rigor mortis ; si le pH n'était pas trop acide, le muscle mort se contracterait à mesure que le contenu en ATP diminuait. Szent-Gyorgyi a découvert qu'un muscle durci par le rigor mortis redevenait mou lorsque de l'ATP était ajouté.

Le rigor mortis est un état extrême de fatigue, ou de déplétion énergétique. Les premières études sur les muscles ont décrit le phénomène de "fatigue contracture", dans lequel le muscle, lorsqu'il atteint le point où il cesse de répondre à la stimulation, est maximalement contracté (cela a également été appelé relaxation retardée). La contracture ischémique, en l'absence de circulation sanguine, se produit lorsque le glycogène du muscle est épuisé, de sorte que l'ATP ne peut plus être produit de manière anaérobie (Kingsley, et al., 1991). La relaxation retardée du muscle hypothyroïdien est une autre situation dans laquelle il est clair que l'ATP est nécessaire pour la relaxation. (Dans le test du réflexe du tendon d'Achille, le taux de relaxation est visiblement ralenti dans l'hypothyroïdie.) Une onde T retardée dans l'électrocardiogramme, et la contracture diastolique du cœur en échec montrent le même processus de relaxation retardée. Le supplément de l'hormone thyroïdienne active, T3, peut rapidement rétablir le taux normal de relaxation, et ses effets bénéfiques ont été démontrés dans l'insuffisance cardiaque (Pingitore, et al., 2008; Wang, et al., 2006; Pantos, et al., 2007; Galli, et al., 2008).

Une grande partie du magnésium dans les cellules est liée à l'ATP, et le complexe magnésium-ATP est un facteur dans la relaxation musculaire. Une carence en ATP ou en magnésium contribue aux crampes musculaires. Lorsque la cellule est stimulée, provoquant la libération de phosphate inorganique par l'ATP, elle libère également du magnésium. Au-dessus du pH de 6,7, le phosphate est doublement ionisé, dans lequel il a le même type d'effet structurel sur l'eau que le magnésium, le calcium et le sodium, provoquant une attraction puissante des molécules d'eau vers la charge électrique concentrée de l'ion. L'augmentation du phosphate et du magnésium libres s'oppose à l'effet des surfaces des graisses et des protéines sur la structure de l'eau, et tend à diminuer la solubilité du potassium dans l'eau, et à augmenter la tendance "lipophobe" de l'eau à minimiser ses contacts avec les graisses et la surface grasse des protéines, provoquant le réarrangement des protéines elles-mêmes.

Ces observations concernant les interactions de l'eau, des solutés et des protéines dans les muscles et les nerfs fournissent un contexte cohérent pour comprendre la contraction et la conduction, qui manque dans les descriptions familières basées sur les membranes, les pompes et les ponts croisés, mais je pense qu'elles fournissent également un contexte unique pour comprendre les dangers possibles d'un excès de phosphate libre dans le corps.

Quelques personnes (M. Thomson, J. Gunawardena, A.K. Manrai) montrent que les principes de l'action de masse aident à simplifier la compréhension des réseaux de phosphorylation et de déphosphorylation impliqués dans le contrôle cellulaire. Mais indépendamment de la phosphorylation des protéines, la présence d'ions phosphate dans l'eau cellulaire modifie la sélectivité ionique de la cellule, déplaçant l'équilibre vers une augmentation de l'absorption de sodium et de calcium, diminuant le potassium, tendant à dépolariser et "activer" la cellule.

Pendant environ vingt ans, il a été clair que les problèmes métaboliques qui provoquent la perte de calcium des os provoquent une augmentation du calcium dans les tissus mous, tels que les vaisseaux sanguins. Le rôle du phosphate dans la formation de cristaux de phosphate de calcium avait jusqu'à récemment été supposé passif, mais certains effets "mécanistiques" spécifiques ont été identifiés. Par exemple, une augmentation du phosphate augmente la cytokine inflammatoire, l'ostéopontine (Fatherazi, et al., 2009), qui dans l'os est connue pour activer le processus de décalcification, et dans les artères est impliquée dans les processus de calcification (Tousoulis, et al., 2012). Dans les reins, le phosphate favorise la calcification (Bois et Selye, 1956), et l'ostéopontine, par son activation des lymphocytes T inflammatoires, est impliquée dans le développement de la glomérulonéphrite, ainsi que dans les réactions cutanées inflammatoires (Yu, et al., 1998). Un régime riche en phosphate augmente l'ostéopontine sérique, ainsi que le phosphate sérique et l'hormone parathyroïdienne, et augmente la formation de tumeurs cutanées (Camalier, et al., 2010). En plus de l'activation des cellules et des systèmes cellulaires, le phosphate (comme d'autres ions avec un rapport charge/taille élevé, y compris le citrate) peut activer les virus (Yamanaka, et al., 1995; Gouvea, et al., 2006). L'aromatase, l'enzyme qui synthétise l'œstrogène, est une enzyme sensible à la concentration de phosphate (Bellino et Holben, 1989).

Plus généralement, l'augmentation du phosphate alimentaire augmente l'activité d'une enzyme régulatrice importante, la protéine kinase B, qui favorise la croissance des organes. Un régime riche en phosphate augmente la croissance du foie (Xu, et al., 2008) et des poumons (Jin, et al., 2007), et favorise la croissance du cancer du poumon (Jin, et al., 2009). Cependant, une réduction extrême du phosphate dans le régime ne serait pas appropriée, car une carence en phosphate stimule les cellules à augmenter le transporteur de phosphate, augmentant l'absorption cellulaire de phosphate, avec un effet similaire à l'excès alimentaire de phosphate, c'est-à-dire la promotion du cancer du poumon (Xu, et al., 2010). La quantité optimale de phosphate dans le régime alimentaire, et son équilibre avec d'autres minéraux, n'a pas été déterminée.

Alors que l'augmentation du phosphate ralentit la production d'énergie mitochondriale, la diminution de sa concentration intracellulaire augmente le taux respiratoire et l'efficacité de la formation d'ATP. Une "carence" en acides gras polyinsaturés a cet effet (Nogueira, et al., 2001), mais c'est aussi le cas de la consommation de fructose (Green, et al., 1993; Lu, et al., 1994).

Dans une expérience de 1938 (Brown, et al.) qui visait à montrer l'essentialité des graisses insaturées, un homme, William Brown, a vécu pendant six mois avec un régime de 2500 calories composé de sirop de saccharose, un gallon de lait (une partie sous forme de fromage blanc), et le jus de la moitié d'une orange, en plus de certaines vitamines et minéraux. Les expérimentateurs ont remarqué la disparition surprenante de la fatigue normale après une journée de travail, ainsi que la normalisation de sa pression artérielle élevée et de son cholestérol élevé, et la disparition permanente de ses fréquents maux de tête migraineux de toute une vie. Son quotient respiratoire a augmenté (produisant plus de dioxyde de carbone), ainsi que son taux de métabolisme de repos. Je pense que la partie la plus intéressante de l'expérience était que son phosphate sanguin a diminué. Dans deux mesures pendant le régime expérimental, son phosphore inorganique plasmatique à jeun était de 3,43 et 2,64 mg pour 100 ml de plasma, et six mois après son retour à un régime normal, le chiffre était de 4,2 mg/100 ml. À la fois la carence en acides gras "essentiels" insaturés et la consommation élevée de saccharose ont probablement contribué à abaisser le phosphate.

En 2000, des chercheurs convaincus que le fructose est nocif pour la santé, ont raisonné que ses effets nocifs seraient exacerbés en le consommant en combinaison avec un régime déficient en magnésium. Onze hommes ont consommé, pendant six mois, des régimes d'essai avec du sirop de maïs à haute teneur en fructose ou de l'amidon, ainsi que certains aliments assez normaux aux États-Unis, et avec soit une teneur extrêmement faible en magnésium, soit une teneur légèrement déficiente en magnésium. La conclusion des auteurs a été clairement énoncée dans le titre de leur article, que la combinaison affecte négativement l'équilibre minéral du corps.

Cependant, en examinant leurs résultats dans le contexte de ces autres études sur les effets du fructose sur le phosphate, je ne pense pas que leur conclusion soit correcte. Même avec une consommation extrêmement faible de magnésium, leurs bilans en magnésium et en calcium étaient positifs, ce qui signifie que, en moyenne, leurs corps accumulaient un peu de magnésium et de calcium, même si les hommes âgés de 22 à 40 ans ne grandissaient probablement pas beaucoup. Pour accumuler à la fois du calcium et du magnésium, avec la rétention de calcium beaucoup plus grande que celle du magnésium, les minéraux étaient probablement principalement incorporés dans leurs os. Leur bilan en phosphate, cependant, était légèrement négatif sur le régime "riche en fructose". Si le sucre avait le même effet que celui qu'il avait sur William Brown en 1938 (et dans les expériences sur les animaux), une partie de la perte de phosphate était due à la réduction de la quantité dans le sang et d'autres fluides corporels, mais pour continuer pendant les mois de l'expérience, une partie devait représenter un changement dans la composition des os. Lorsque le dioxyde de carbone est plus élevé dans les fluides corporels, du carbonate de calcium peut être déposé dans les os (Messier, et al., 1979). Une augmentation du dioxyde de carbone pourrait expliquer un bilan phosphate négatif prolongé, en prenant sa place dans les os en combinaison avec le calcium et le magnésium.

Un autre effet important du dioxyde de carbone est dans la régulation à la fois du calcium et du phosphate, en augmentant l'absorption et la rétention du calcium (Canzanello, et al., 1995), et en augmentant l'excrétion du phosphate. L'augmentation du dioxyde de carbone (sous forme de gaz dissous) et du bicarbonate (sous forme de bicarbonate de sodium) augmente tous deux l'excrétion du phosphate dans les urines, même en l'absence de l'hormone parathyroïdienne. En dessous du niveau normal de bicarbonate sérique, la réabsorption du phosphate par les reins est considérablement augmentée (Jehle, et al., 1999). L'acétazolamide augmente la rétention de dioxyde de carbone par le corps, et augmente la quantité de phosphate excrétée dans les urines.

Une grande partie du calcium dissous dans le sang se présente sous la forme d'un complexe de calcium et de bicarbonate, avec une seule charge positive (Hughes, et al., 1984). Le fait de ne pas tenir compte de cette forme complexée de calcium conduit à des erreurs dans la mesure de la quantité de calcium dans le sang, et dans l'interprétation de ses effets physiologiques, y compris son comportement intracellulaire. L'hyperventilation peut provoquer des crampes des muscles squelettiques, la constriction des vaisseaux sanguins, et l'excitation des plaquettes et d'autres cellules ; l'élimination du dioxyde de carbone du sang abaisse l'acide carbonique, modifiant l'état et la fonction du calcium. L'hyperventilation augmente le phosphate et l'hormone parathyroïdienne, et diminue le calcium (Krapf, et al., 1992).

Puisque l'œstrogène tend à provoquer une hyperventilation, abaissant le dioxyde de carbone, son rôle dans le métabolisme du phosphate devrait être étudié plus en détail. Le travail de Han, et al. (2002) et Xu, et al. (2003) a montré que l'œstrogène augmente la réabsorption du phosphate par le rein, mais l'œstrogène augmente également le cortisol, qui diminue la réabsorption, donc le rôle de l'œstrogène dans l'ensemble du système doit être considéré.

Cet effet de solubilisation du calcium par le bicarbonate, combiné à son effet phosphaturique, explique probablement l'effet relaxant du dioxyde de carbone sur les vaisseaux sanguins et les muscles lisses bronchiques, et la prévention de la calcification vasculaire par les hormones thyroïdiennes (Sato, et al., 2005, Tatar, 2009, Kim, et al., 2012). La distensibilité des vaisseaux sanguins et du cœur, augmentée par le dioxyde de carbone, est diminuée dans l'hypothyroïdie, l'insuffisance cardiaque et par le phosphate.

Alors que le fructose abaisse le phosphate intracellulaire, il abaisse également la quantité que l'intestin absorbe à partir des aliments (Kirchner, et al., 2008), et l'étude de Milne-Nielsen suggère qu'il augmente la perte de phosphate par les reins. La protéine "anti-vieillissement", klotho, augmente la capacité des reins à excréter le phosphate (Dërmaku-Sopjani, et al., 2011), et comme le fructose, elle soutient la production d'énergie et maintient la thermogenèse (Mori, et al., 2000).

La diminution de la quantité de phosphate dans le sang permet à l'hormone parathyroïdienne de diminuer. Bien que l'hormone parathyroïdienne empêche également la réabsorption du phosphate par les reins, elle provoque la libération de sérotonine par les mastocytes (et la sérotonine augmente la réabsorption du phosphate par les reins), et a possiblement d'autres effets pro-inflammatoires. Par exemple, la suppression du gène PTH compense les effets nocifs (calcification accélérée et ostéoporose) de la suppression du gène klotho, apparemment en empêchant l'augmentation de l'ostéopontine (Yuan, et al., 2012).

La niacinamide est un autre nutriment qui abaisse le phosphate sérique (Cheng, et al., 2008), en inhibant l'absorption intestinale (Katai, et al., 1989), et en réduisant également sa réabsorption par les reins (Campbell, et al., 1989). La réduction des acides gras libres par la niacinamide en inhibant la lipolyse, protégeant l'utilisation du glucose pour l'énergie, pourrait être impliquée dans son effet sur le phosphate (par analogie avec l'action de réduction du phosphate d'une carence en acides gras polyinsaturés). L'aspirine est une autre substance antilipolytique (de Zentella, et al., 2002) qui stimule la production d'énergie à partir du sucre et abaisse le phosphate, possiblement combinée à une meilleure rétention de magnésium (Yamada et Morohashi, 1986).

Un régime qui fournit suffisamment de calcium pour limiter l'activité des glandes parathyroïdes, et qui est pauvre en phosphate et en graisses polyinsaturées, avec du sucre plutôt que de l'amidon comme principal glucide, éventuellement complété par de la niacinamide et de l'aspirine, devrait aider à éviter certains des processus dégénératifs associés à un taux élevé de phosphate : fatigue, insuffisance cardiaque, incoordination des mouvements, hypogonadisme, infertilité, calcification vasculaire, emphysème, cancer, ostéoporose, et atrophie de la peau, des muscles squelettiques, de l'intestin, du thymus et de la rate (Ohnishi et Razzaque, 2010; Shiraki-Iida, et al., 2000; Kuro-o, et al., 1997; Osuka et Razzaque, 2012). Les aliments naturellement les plus riches en phosphate, par rapport au calcium, sont les céréales, les légumineuses, les viandes et les poissons. De nombreux aliments préparés contiennent du phosphate ajouté. Les aliments avec un rapport plus élevé et plus sûr de calcium au phosphate sont les feuilles, comme le chou frisé, les fanes de navet et les fanes de betterave, et de nombreux fruits, le lait et le fromage. Le café, en plus d'être une bonne source de magnésium, est probablement utile pour abaisser le phosphate, par son antagonisme à l'adénosine (Coulson, et al., 1991).

Bien que l'augmentation du phosphate provoque généralement une calcification vasculaire (augmentant la rigidité, avec une augmentation de la pression artérielle systolique), lorsqu'un niveau élevé de phosphate alimentaire provient du lait et du fromage, il est associé épidémiologiquement à une pression artérielle réduite (Takeda, et al., 2012).

La toxicité du phosphate offre quelques perspectives intéressantes sur le stress et le vieillissement, aidant à expliquer les effets protecteurs du dioxyde de carbone, de l'hormone thyroïdienne, du sucre, de la niacinamide et du calcium. Elle suggère également que d'autres substances naturelles utilisées comme additifs alimentaires devraient être étudiées plus en détail. Par exemple, un excès d'acide citrique pourrait activer des cellules cancéreuses dormantes (Havard, et al., 2011), et a été associé à la malignité (Blüml, et al., 2011). La recherche nutritionnelle n'a guère commencé à étudier les ratios optimaux de minéraux, de graisses, d'acides aminés et d'autres éléments dans les aliments, et comment ils interagissent avec les toxines naturelles, les antinutriments et les perturbateurs hormonaux dans de nombreux organismes utilisés comme nourriture.

RÉFÉRENCES

J Physiology 1962; 161, 379-391. Volume changes in frog muscle during contraction. Abbott C & Baskin RJ.

J Physiol. 1965 May; 178(2): 368–383. The initial heat production associated with the nerve impulse in crustacean and mammalian non-myelinated nerve fibbers. Abbott BC, Howarth JV, and Ritchie JM.

Fiziol Zh SSSR Im I M Sechenova. 1982 Jan;68(1):59-63. Oxygen, carbon dioxide and calcium control of the mechanisms of relaxation in the cerebral artery smooth musculature. Article in Russian Azin AL.

Biochem Biophys Res Commun. 1989 Jul 14;162(1):498-504. Placental estrogen synthetase (aromatase): evidence for phosphatase-dependent inactivation. Bellino FL, Holben L.

Neuro Oncol. 2011 Oct;13(10):1107-17. Elevated citrate in pediatric astrocytomas with malignant progression. Blüml S, Panigrahy A, Laskov M, Dhall G, Krieger MD, Nelson MD, Finlay JL, Gilles

FH.

Am J Physiol. 1956 Sep;187(1):41-4. Effect of corticoids on the resistance of the kidney to an excess of phosphates. Bois P, Selye H.

J. Nutrition 1938;16(6), Effects of prolonged use of extremely low-fat diet on an adult human subject. Brown WR, Hansen AE, Burr GO, & McQuarrie I.

J Pharmacol Exp Ther. 1989 Oct;251(1):188-92. Specific inhibition of rat renal Na+/phosphate cotransport by picolinamide. Campbell PI, al-Mahrouq HA, Abraham MI, Kempson SA.

J Lab Clin Med. 1995 Jul;126(1):81-7. Effect of chronic respiratory acidosis on calcium metabolism in the rat. Canzanello VJ, Kraut JA, Holick MF, Johns C, Liu CC, Madias NE.

Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Jul;3(4):1131-8. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of niacinamide for reduction of phosphorus in hemodialysis patients. Cheng SC, Young DO, Huang Y, Delmez JA, Coyne DW.

J Physiol. 1997 Nov 15;505 ( Pt 1):205-15. Energetics of lengthening in mouse and toad skeletal muscles. Constable JK, Barclay CJ, Gibbs CL.

Am J Physiol. 1991 Jun;260(6 Pt 2):F921-8. Adenosine stimulates phosphate and glucose transport in opossum kidney epithelial cells. Coulson R, Johnson RA, Olsson RA, Cooper DR, Scheinman SJ.

J Physiol. 1974 Apr;238(2):437–446. Energetics of relaxation in frog muscle. Curtin NA, Woledge RC.

Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Nov 7;92(23):10482-6. Indirect coupling of phosphate release to de novo tension generation during muscle contraction. Davis JS, Rodgers ME.

Cell Physiol Biochem. 2011;28(2):251-8. Downregulation of NaPi-IIa and NaPi-IIb Na-coupled phosphate transporters by coexpression of Klotho. Dërmaku-Sopjani M, Sopjani M, Saxena A, Shojaiefard M, Bogatikov E, Alesutan I, Eichenmüller M, Lang F.

Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1989 Mar;63(3):361-72. A rapid phosphate-induced depression of heart subsarcolemmal mitochondrial oxidative phosphorylation. Duan J, Karmazyn M.

Med Princ Pract. 2011 Dec 16. Inflammatory Biomarkers in Patients with Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. Emam AA, Mousa SG, Ahmed KY, Al-Azab AA.

J of Dental Res. JDR January 2009 vol. 88 no. 1 39-44. Phosphate Regulates Osteopontin Gene Transcription. Fatherazi S, Matsa-Dunn D, Foster BL, Rutherford RB, Somerman MJ, Presland RB.

J Clin Invest. 1968 May;47(5):983-91. The phosphaturic effect of sodium bicarbonate and acetazolamide in dogs. Fulop M, Brazeau P.

Biochemistry. 2006 Oct 3;45(39):12083-9. Kosmotropic salt activation and substrate specificity of poliovirus protease 3C. Gouvea IE, Judice WA, Cezari MH, Juliano MA, Juhász T, Szeltner Z, Polgár L, Juliano L.

Am J Physiol. 1993 Sep;265(3 Pt 2):F440-8. Acute phosphate depletion inhibits the Na+/H+ antiporter in a cultured renal cell line. Green J, Foellmer O, Kleeman CR, Basic MM.

Am J Physiol. 1987 Jul;253(1 Pt 2):F34-40. Effect of acute hypercapnia on PTH-stimulated phosphaturia in dietary Pi-deprived rat. Guntupalli J, Matthews B, Carlin B, Bourke E.

Exp Nephrol. 2002;10(5-6):355-64. Estradiol-17beta stimulates phosphate uptake and is mitogenic for primary rabbit renal proximal tubule cells. Han HJ, Lee YH, Park KM, Taub M.

J Biol Chem. 2011 Dec 23;286(51):44177-86. A dormant state modulated by osmotic pressure controls clonogenicity of prostate cancer cells. Havard M, Dautry F, Tchénio T.

J Lab Clin Med. 1984 Jan;103(1):93-103. The effect of the bicarbonate anion on serum ionized calcium concentration in vitro. Hughes WS, Aurbach GD, Sharp ME, Marx SJ.

Am J Physiol. 1999 Jan;276(1 Pt 2):F46-53. Type II Na-Pi cotransport is regulated transcriptionally by ambient bicarbonate/carbon dioxide tension in OK cells. Jehle AW, Hilfiker H, Pfister MF, Biber J, Lederer E, Krapf R, Murer H.

Toxicol Sci. 2007 Nov;100(1):215-23. High dietary inorganic phosphate affects lung through altering protein translation, cell cycle, and angiogenesis in developing mice. Jin H, Chang SH, Xu CX, Shin JY, Chung YS, Park SJ, Lee YS, An GH, Lee KH, Cho MH.

Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jan 1;179(1):59-68. High dietary inorganic phosphate increases lung tumorigenesis and alters Akt signaling. Jin H, Xu CX, Lim HT, Park SJ, Shin JY, Chung YS, Park SC, Chang SH, Youn HJ, Lee KH, Lee YS, Ha YC, Chae CH, Beck GR Jr, Cho MH.

Nephrol Dial Transplant. 1999 May;14(5):1195-201. Nicotinamide inhibits sodium-dependent phosphate cotransport activity in rat small intestine. Katai K, Tanaka H, Tatsumi S, Fukunaga Y, Genjida K, Morita K, Kuboyama N, Suzuki T, Akiba T, Miyamoto K, Takeda E.

Thyroid. 2012 May 24. Association between low serum free thyroxine concentrations and coronary artery calcification in healthy euthyroid subjects. Kim ES, Shin JA, Moon S, Shin JY, Han JH, Son HY.

Thyroid. 2012 Sep;22(9):870-6. Association between low serum free thyroxine concentrations and coronary artery calcification in healthy euthyroid subjects. Kim ES, Shin JA, Shin JY, Lim DJ, Moon SD, Son HY, Han JH.

Am J Physiol. 1991 Aug;261(2 Pt 2):H469-78. Ischemic contracture begins when anaerobic glycolysis stops: a 31P-NMR study of isolated rat hearts. Kingsley PB, Sako EY, Yang MQ, Zimmer SD, Ugurbil K, Foker JE, From AH.

Am J Clin Nutr. 2008 Apr;87(4):1028-38. Luminal fructose inhibits rat intestinal sodium-phosphate cotransporter gene expression and phosphate uptake. Kirchner S, Muduli A, Casirola D, Prum K, Douard V, Ferraris RP.

J Biol Chem. 1996 Feb 9;271(6):2929-34.Effect of inorganic phosphate concentration on the nature of inner mitochondrial membrane alterations mediated by Ca2+ ions. A proposed model for phosphate-stimulated lipid peroxidation. Kowaltowski AJ, Castilho RF, Grijalba MT, Bechara EJ, Vercesi AE.

Kidney Int. 1992 Sep;42(3):727-34. Chronic respiratory alkalosis induces renal PTH-resistance, hyperphosphatemia and hypocalcemia in humans. Krapf R, Jaeger P, Hulter HN.

Nature. 1997 Nov 6;390(6655):45-51. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI.

Magn Reson Med. 1994 May;31(5):469-81. In vivo and in vitro 31P magnetic resonance spectroscopic studies of the hepatic response of healthy rats and rats with acute hepatic damage to fructose loading. Lu W, Locke SJ, Brauer M.

Undersea Biomed Res. 1979;6 Suppl:S57-70. Calcium, magnesium, and phosphorus metabolism, and parathyroid-calcitonin function during prolonged exposure to elevated CO2 concentrations on submarines. Messier AA, Heyder E, Braithwaite WR, McCluggage C, Peck A, Schaefer KE. "Il est suggéré que pendant une exposition prolongée à des niveaux faibles de CO2 (jusqu'à 1% de CO2), le métabolisme du calcium est contrôlé par l'absorption et la libération de CO2 dans les os."

Biochem Biophys Res Commun. 2000 Nov 30;278(3):665-70. Disruption of klotho gene causes an abnormal energy homeostasis in mice. Mori K, Yahata K, Mukoyama M, Suganami T, Makino H, Nagae T, Masuzaki H, Ogawa Y, Sugawara A, Nabeshima Y, Nakao K. "L'expression du gène de la protéine de découplage-1 des tissus adipeux bruns et la température corporelle chez les souris klotho sont inférieures à celles des souris de type sauvage, suggérant que les souris klotho ont moins de dépenses énergétiques que les souris de type sauvage." "Tous ces changements de paramètres pour l'homéostasie énergétique chez les souris klotho sont très similaires à ceux rapportés dans des conditions de restriction alimentaire."

J Bioenerg Biomembr. 2001 Feb;33(1):53-61. Mitochondrial adaptation to in vivo polyunsaturated fatty acid deficiency: increase in phosphorylation efficiency. Nogueira V, Piquet MA, Devin A, Fiore C, Fontaine E, Brandolin G, Rigoulet M, Leverve XM.

FASEB J. 2010 Sep;24(9):3562-71. Dietary and genetic evidence for phosphate toxicity accelerating mammalian aging. Ohnishi M, Razzaque MS.

Bone Miner Metab. 2012 Jan;30(1):10-8. Can features of phosphate toxicity appear in normophosphatemia? Osuka S, Razzaque MS.

Clin Sci (Lond). 2011 Feb;120(3):91-7. Phosphate toxicity: new insights into an old problem. Razzaque MS.

Circ Res. 1960 Jul;8:788-93. Distensibility and water content of heart muscle before and after injury. Salisbury PF, Cross CE, Rieben PA.

Circ Res. 2005 Sep 16;97(6):550-7. Thyroid hormone targets matrix Gla protein gene associated with vascular smooth muscle calcification. Sato Y, Nakamura R, Satoh M, Fujishita K, Mori S, Ishida S, Yamaguchi T, Inoue K, Nagao T, Ohno Y.

J Gene Med. 2000 Jul-Aug;2(4):233-42. Improvement of multiple pathophysiological phenotypes of klotho (kl/kl) mice by adenovirus-mediated expression of the klotho gene. Shiraki-Iida T, Iida A, Nabeshima Y, Anazawa H, Nishikawa S, Noda M, Kuro-o M, Nabeshima Y.J

Nutr Rev. 2012 Jun;70(6):311-21. Dietary phosphorus in bone health and quality of life. Takeda E, Yamamoto H, Yamanaka-Okumura H, Taketani Y.

Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Sep;6(9):2240-6. Associations of triiodothyronine levels with carotid atherosclerosis and arterial stiffness in hemodialysis patients. Tatar E, Kircelli F, Asci G, Carrero JJ, Gungor O, Demirci MS, Ozbek SS, Ceylan N, Ozkahya M, Toz H, Ok E.

Int J Cardiol. 2012 May 26. Serum osteoprotegerin and osteopontin levels are associated with arterial stiffness and the presence and severity of coronary artery disease. Tousoulis D, Siasos G, Maniatis K, Oikonomou E, Kioufis S, Zaromitidou M, Paraskevopoulos T, Michalea S, Kollia C, Miliou A, Kokkou E, Papavassiliou AG, Stefanadis C. "L'ostéopontine (OPN) et l'ostéoprotégérine (OPG) ont récemment émergé comme

facteurs clés dans la remodelage vasculaire et le développement de l'athérosclérose." "Ces résultats préliminaires suggèrent que les niveaux d'OPG et d'OPN sont significativement corrélés avec la fonction vasculaire contribuant à la pathogenèse de l'athérosclérose dans la maladie coronarienne (CAD)."

Science 2 July 1999: Vol. 285 no. 5424 pp. 93-96. Regulation of NMDA Receptors by an Associated Phosphatase-Kinase Signaling Complex. Westphal RS, Tavalin SJ, Lin JW, Alto NM, Fraser IDC, Langeberg LK, Sheng M, Scott JD.

Biophys J. 1973 Apr;13(4):385-98. Ionic partition between surface and bulk water in a silica gel. A biological model. Wiggins PM.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 Oct;295(4):G654-63. High dietary inorganic phosphate enhances cap-dependent protein translation, cell-cycle progression, and angiogenesis in the livers of young mice. Xu CX, Jin H, Lim HT, Kim JE, Shin JY, Lee ES, Chung YS, Lee YS, Beck G Jr, Lee KH, Cho MH.

Nutr Cancer. 2010;62(4):525-32. Low dietary inorganic phosphate stimulates lung tumorigenesis through altering protein translation and cell cycle in K-ras(LA1) mice. Xu CX, Jin H, Lim HT, Ha YC, Chae CH, An GH, Lee KH, Cho MH.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003 Dec;285(6):G1317-24. Regulation of intestinal NaPi-IIb cotransporter gene expression by estrogen. Xu H, Uno JK, Inouye M, Xu L, Drees JB, Collins JF, Ghishan FK.

"Ces études démontrent pour la première fois que l'œstrogène stimule l'absorption intestinale de phosphate dépendante du sodium chez les rats femelles. Cette stimulation est associée à une augmentation de l'expression de l'ARNm et de la protéine NaPi-IIb."

Nihon Yakurigaku Zasshi. 1986 Nov;88(5):395-401. Effect of sodium salicylate on renal handling of calcium, phosphate and magnesium. Article in Japanese Yamada S, Morohashi T. "D'autre part, nous avons observé une augmentation de l'excrétion urinaire de Pi et une diminution de l'excrétion de Mg, qui résultaient des changements dans la réabsorption tubulaire de Pi et de Mg, respectivement."

J Biol Chem. 1995 Dec 15;270(50):30168-72. Stimulation of the herpes simplex virus type I protease by antichaeotrophic salts. Yamanaka G, DiIanni CL, O'Boyle DR 2nd, Stevens J, Weinheimer SP, Deckman IC, Matusick-Kumar L, Colonno RJ.

Proc Assoc Am Physicians. 1998 Jan-Feb;110(1):50-64. A functional role for osteopontin in experimental crescentic glomerulonephritis in the rat. Yu XQ, Nikolic-Paterson DJ, Mu W, Giachelli CM, Atkins RC, Johnson RJ, Lan HY.

PLoS Genet. 2012;8(5):e1002726. Deletion of PTH rescues skeletal abnormalities and high osteopontin levels in Klotho-/- mice. Yuan Q, Sato T, Densmore M, Saito H, Schüler C, Erben RG, Lanske B.

J Pharm Pharmacol. 2002 Apr;54(4):577-82. Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit epinephrine- and cAMP-mediated lipolysis in isolated rat adipocytes. de Zentella PM, Vázquez-Meza H, Piña-Zentella G, Pimentel L, Piña E.