Le CO2 protecteur face au vieillissement

Les effets thérapeutiques de l'augmentation du dioxyde de carbone sont de plus en plus reconnus ces dernières années. Même Jane Brody, la chroniqueuse du NY Times sur les sujets de santé, a mentionné favorablement l'utilisation de la méthode Buteyko pour l'asthme, et l'idée de l'« hypercapnie permissive » pendant la ventilation mécanique, pour prévenir les lésions pulmonaires dues à l'excès d'oxygène, a été discutée dans les revues médicales. Mais encore très peu de biologistes reconnaissent son rôle en tant que facteur protecteur fondamental et universel. Je pense qu'il serait utile de considérer certaines des façons dont le dioxyde de carbone pourrait contrôler des situations qui, autrement, sont mal comprises.

Le cerveau a un taux élevé de métabolisme oxydatif, et produit donc une très grande proportion du dioxyde de carbone produit par un organisme. Il gouverne également, dans une large mesure, le métabolisme des autres tissus, y compris leur consommation d'oxygène et la production de dioxyde de carbone ou d'acide lactique. Au sein d'une espèce particulière, le taux de consommation d'oxygène augmente proportionnellement à la taille du cerveau, plutôt qu'au poids corporel. Entre des espèces très différentes, le rôle du cerveau dans le métabolisme est encore plus évident, puisque le taux métabolique de repos correspond à la taille du cerveau. Par exemple, le cerveau d'un chat est à peu près de la taille de celui d'un crocodile, et leur consommation d'oxygène au repos est similaire, malgré leur différence de taille corporelle énorme.

Le stress doit être compris comme un processus qui se développe dans le temps, et le cerveau (surtout le néocortex et les lobes frontaux) organise les processus adaptatifs et développementaux dans les dimensions spatiale et temporelle. La signification d'une situation influence la manière dont l'organisme réagit. Par exemple, le stress de être retenu pendant une longue période peut provoquer des saignements gastro-intestinaux majeurs et une ulcération, mais si l'animal a l'opportunité de mordre quelque chose pendant le stress (signifiant sa capacité à se défendre et la possibilité de s'échapper), il peut éviter les ulcères de stress.

Le schéma de l'activité nerveuse dans tout le corps gouverne la capacité locale à produire du dioxyde de carbone. Lorsque le cortex du cerveau est endommagé ou retiré, un animal devient rigide, donc le cortex est considéré comme ayant une « action inhibitrice tonique » sur le corps. Mais lorsque les nerfs sont retirés d'un muscle (par exemple, par une maladie ou un accident), le muscle entre dans un état d'activité constante, et sa capacité à oxyder le glucose et à produire du dioxyde de carbone est réduite, tandis que son oxydation des acides gras persiste, augmentant la production de fragments oxydatifs toxiques des acides gras, ce qui contribue à l'atrophie du muscle.

Les intentions, les attentes ou les plans de l'organisme sont représentés dans le système nerveux par une plus grande préparation à l'action, et dans les organes et tissus contrôlés par les nerfs, par une augmentation ou une diminution de l'efficacité oxydative, analogue aux différences entre les muscles innervés et dénervés. Ce schéma dans le système nerveux a été appelé « l'accepteur d'action », car il est continuellement comparé à la situation réelle, et affiné à mesure que la situation est évaluée. L'état de l'organisme, sous l'influence d'un accepteur d'action particulier, est appelé un « système fonctionnel », incluant tous les composants de l'organisme qui participent le plus directement à la réalisation de l'action adaptative prévue.

Les actions des nerfs peuvent être considérées comme anabolisantes, car pendant une situation stressante dans laquelle les hormones cataboliques d'adaptation, par exemple le cortisol, augmentent, les tissus du système fonctionnel sont protégés, et tandis que les tissus inactifs peuvent subir une autophagie ou une autre forme d'involution, les besoins des tissus actifs sont fournis en nutriments provenant de leur dégradation, leur permettant de changer et, si nécessaire, de croître en taille ou en complexité.

Le rôle du cerveau dans la protection contre les blessures par le stress, lorsqu'il voit un cours d'action, a un parallèle avec les différences entre l'exercice concentrique (positif, raccourcissement du muscle) et excentrique (négatif, allongement sous tension), et aussi avec les différences entre les muscles innervés et dénervés. Dans l'exercice excentrique et la dénerveration, moins d'oxygène est utilisé et moins de dioxyde de carbone est produit, tandis que l'acide lactique augmente, déplaçant le dioxyde de carbone, et plus de graisse est oxydée. Un stress prolongé diminue de manière similaire le dioxyde de carbone et augmente le lactate, tout en augmentant l'utilisation des graisses.

L'obscurité est stressante et catabolique. Par exemple, chez les personnes âgées, l'urine du matin contient presque tout le calcium perdu pendant la période de 24 heures, et les mitochondries sont particulièrement sensibles aux effets destructeurs de l'obscurité. Le sommeil réduit les effets cataboliques destructeurs de l'obscurité. Pendant la phase de mouvement oculaire rapide (rêve) du sommeil, la respiration est inhibée, et le niveau de dioxyde de carbone dans les tissus s'accumule. Dans un sommeil réparateur, la tension en oxygène est fréquemment assez basse, et la tension en dioxyde de carbone assez élevée, pour déclencher la multiplication des cellules souches et des mitochondries.

Les rêves représentent l'« accepteur d'action » fonctionnant indépendamment des informations sensorielles avec lesquelles il interagit normalement. Pendant les rêves, le cerveau (en utilisant un système appelé Système Réticulé Activant Ascendant) se déconnecte des systèmes sensoriels. Je pense que c'est l'équivalent nerveux de l'activité musculaire concentrique/positive, dans le sens où le cerveau est en contrôle de ses actions. La phase active de sommeil, celle des rêves, se produit plus fréquemment dans la dernière partie de la nuit, à l'approche du matin. C'est la partie la plus stressante de la nuit, avec le cortisol et certaines autres hormones de stress atteignant un pic à l'aube, donc il serait raisonnable que les processus de défense du cerveau soient les plus actifs à ce moment-là. Le processus de rêve dans le cerveau est associé à une relaxation musculaire profonde, qui est probablement associée aux actions trophiques (restauratrices) des nerfs.

Dans l'ancienne Chine, les taoïstes se préoccupaient de la longévité, et selon Joseph Needham (Science and Civilization in China), leurs méthodes comprenaient l'utilisation d'herbes, de minéraux et de stéroïdes extraits de l'urine des enfants. Certains de ceux qui prétendaient avoir une extrême longévité pratiquaient la respiration contrôlée et le tai chi (impliquant l'imagerie, le mouvement et la respiration), typiquement aux premières heures du matin, lorsque la réduction du stress est la plus importante. À ma connaissance, il n'y a pas d'études sur les niveaux de dioxyde de carbone chez les pratiquants de tai chi, mais la sensation de chaleur qu'ils rapportent typiquement suggère qu'elle implique une hypoventilation.

Dans les années 1960, un chercheur russe a examiné les dossiers hospitaliers des mesures des nouveau-nés, et a découvert que pendant plusieurs décennies, la taille de leur tête avait augmenté. Il a suggéré qu'il pourrait s'agir d'un résultat de l'augmentation du dioxyde de carbone atmosphérique.

Les expériences et la nutrition d'un animal enceinte sont connues pour affecter l'expression des gènes chez la progéniture, affectant des choses comme les allergies, le taux métabolique, la taille du cerveau et l'intelligence. Miles Storfer (1999) a examiné les preuves du contrôle épigénétique environnemental de la taille du cerveau et de l'intelligence. Les principaux mécanismes des effets épigénétiques ou « d'empreinte » sont maintenant connus pour impliquer la méthylation et l'acétylation des chromosomes (ADN et histones).

Certains types de comportement, ainsi que la nutrition et d'autres facteurs environnementaux, augmentent la production et la rétention de dioxyde de carbone. Le niveau intra-utérin normal de dioxyde de carbone est élevé, et il peut être augmenté ou diminué par des changements dans la physiologie de la mère. Les effets du dioxyde de carbone sur de nombreux processus biologiques impliquant la méthylation et l'acétylation du matériel génétique suggèrent que la concentration de dioxyde de carbone pendant la gestation pourrait réguler le degré auquel l'empreinte parentale persistera dans le fœtus en développement. Il existe certaines preuves de déméthylation accrue associée au faible niveau d'oxygène dans l'utérus (Wellman, et al., 2008). Un taux métabolique élevé et une production de dioxyde de carbone augmenteraient l'adaptabilité du nouvel organisme, en diminuant les empreintes génétiques limitantes.

Une réduction rapide du dioxyde de carbone causée par l'hyperventilation peut provoquer une crise épileptique, et peut augmenter les spasmes musculaires et la perméabilité vasculaire, et (en libérant la sérotonine et l'histamine) contribuer à l'inflammation et aux troubles de la coagulation. Sur une échelle de temps légèrement plus longue, une réduction du dioxyde de carbone peut augmenter la production d'acide lactique, qui est un promoteur de l'inflammation et de la fibrose. Une diminution prolongée du dioxyde de carbone peut augmenter la susceptibilité des protéines à la glycation (l'addition d'aldéhydes, provenant de la peroxydation des graisses polyinsaturées ou du méthylglyoxal du métabolisme du lactate, aux groupes amino), et un processus similaire est susceptible de contribuer à la méthylation des histones, un processus qui augmente avec l'âge. Les histones régulent l'activité génétique.

Avec l'âge, la méthylation de l'ADN est augmentée (Bork, et al., 2009). Je suggère que la méthylation stabilise et protège les cellules lorsque la croissance et la régénération ne sont pas possibles (et qu'elle est susceptible d'augmenter lorsque le CO2 n'est pas disponible). L'hibernation (Morin et Storey, 2009) et la sporulation (Ruiz-Herrera, 1994; Clancy, et al., 2002) semblent utiliser la méthylation de manière protectrice. Le stress parental, le stress prénatal, le stress de la petite enfance, et même le stress à l'âge adulte contribuent à l'« empreinte des gènes », en partie par méthylation de l'ADN et des histones.

La méthionine et la choline sont les principales sources alimentaires de donneurs de méthyle. La restriction de la méthionine a de nombreux effets protecteurs, y compris une augmentation de la longévité moyenne (42 %) et maximale (44 %) chez les rats (Richie, et al., 1994). La restriction des donneurs de méthyle provoque la déméthylation de l'ADN (Epner, 2001). L'effet accélérateur de l'âge de la méthionine pourrait être lié à la perturbation de l'équilibre de la méthylation, supprimant de manière inappropriée l'activité cellulaire. En plus de son effet sur le pool de méthyle, la méthionine inhibe la fonction thyroïdienne et endommage les mitochondries.

La concentration locale de dioxyde de carbone dans des tissus et organes spécifiques peut être ajustée par l'activation ou l'inhibition nerveuse et hormonale des enzymes anhydrase carbonique, qui accélèrent la conversion du CO2 en acide carbonique, H2CO3. L'activité de l'anhydrase carbonique peut déterminer la densité et la force du squelette, l'excitabilité des nerfs, l'accumulation d'eau, et peut réguler la structure et la fonction des tissus et organes. Ordinairement, le dioxyde de carbone et le bicarbonate ne sont considérés que dans la régulation du pH, et seulement de manière très générale. En raison de l'importance de maintenir le pH du sang dans une plage étroite, le dioxyde de carbone est communément considéré comme une toxine, car un excès peut provoquer une inconscience et une acidose. Mais l'augmentation du dioxyde de carbone n'entraîne pas nécessairement une acidose, et l'acidose causée par le dioxyde de carbone n'est pas aussi nocive que l'acidose lactique.

Les grenouilles et les crapauds, étant des amphibiens, dépendent particulièrement de l'eau, et dans les déserts ou les zones avec une saison sèche, ils peuvent survivre à une période sèche prolongée en s'enfouissant dans la boue ou le sable. Comme ils peuvent être enfouis à 10 ou 11 pouces sous la surface, ils sont rarement trouvés, et donc n'ont pas été largement étudiés. Dans les espèces qui vivent dans le désert de Californie, on a su qu'elles ont survécu 5 ans d'enfouissement sans pluie, malgré une température moyenne modérément chaude de leur environnement. L'une de leurs adaptations connues est de produire un niveau élevé d'urée, leur permettant d'absorber et de retenir l'eau de manière osmotique. (Les personnes très âgées ont parfois une tension osmotique et une urée extrêmement élevées.)

Certaines études de laboratoire montrent que lorsque le crapaud s'enfonce dans la boue, la quantité de dioxyde de carbone dans ses tissus augmente. Leur peau fonctionne normalement comme un poumon, échangeant l'oxygène contre le dioxyde de carbone. Si les narines du crapaud sont à la surface de la boue, au début de la dormance, sa respiration ralentira progressivement, augmentant encore plus le dioxyde de carbone. Malgré l'augmentation du dioxyde de carbone, le pH est maintenu stable par une augmentation du bicarbonate (Boutilier, et al., 1979). Une augmentation similaire du bicarbonate a été observée chez les hamsters et les loirs en hibernation. Penser à la longue dormance des grenouilles m'a rappelé un article de journal que j'ai lu dans les années 1950. Des travailleurs démolissant une vieille structure en béton ont trouvé un crapaud dormant enfermé dans le béton, et il s'est réveillé peu après avoir été libéré. Le béton avait été coulé des décennies plus tôt.

Bien que l'étude systématique des grenouilles ou des crapauds pendant leur estivation naturelle enfouie ait été très limitée, il y a eu de nombreux rapports de découvertes accidentelles qui suggèrent que l'état dormant pourrait être prolongé indéfiniment si les conditions sont favorables. Le dioxyde de carbone a des effets antioxydants, et de nombreuses autres actions stabilisatrices, y compris la protection contre l'hypoxie et les effets excitateurs du calcium intracellulaire et de l'inflammation (Baev, et al., 1978, 1995; Bari, et al., 1996; Brzecka, 2007; Kogan, et al., 1994; Malyshev, et al., 1995).

Lorsque les mitochondries sont « découplées », elles produisent plus de dioxyde de carbone que la normale, et les mitochondries produisent moins de radicaux libres. Les animaux avec des mitochondries découplées vivent plus longtemps que les animaux avec les mitochondries ordinaires, plus efficaces, qui produisent plus de fragments oxydatifs réactifs. L'un des effets du taux élevé d'oxydation des mitochondries découplées est qu'elles peuvent éliminer les acides gras polyinsaturés qui, autrement, pourraient être intégrés dans les structures tissulaires, ou fonctionner comme des signaux régulateurs inappropriés.

Les oiseaux ont un taux métabolique plus élevé que les mammifères de la même taille, et vivent plus longtemps. Leurs tissus contiennent moins des acides gras très insaturés. Les reines des abeilles, qui vivent beaucoup plus longtemps que les abeilles ouvrières, ont principalement des graisses monoinsaturées dans leurs tissus, tandis que les tissus des abeilles ouvrières, recevant un régime alimentaire différent, dans les deux semaines suivant l'éclosion, contiendront des graisses hautement insaturées.

Les chauves-souris ont un taux métabolique très élevé, et une espérance de vie extrêmement longue pour un animal de leur taille. Alors que la plupart des animaux de leur petite taille ne vivent que quelques années, de nombreuses chauves-souris vivent quelques décennies. Les grottes de chauves-souris contiennent généralement un peu plus de dioxyde de carbone que l'atmosphère extérieure, mais elles contiennent généralement une grande quantité d'ammoniac, et les chauves-souris maintiennent un taux sérique élevé de dioxyde de carbone, ce qui les protège des effets autrement toxiques de l'ammoniac.

Le rat-taupe nu, un autre petit animal avec une espérance de vie extrêmement longue (en captivité, ils ont vécu jusqu'à 30 ans, 9 ou 10 fois plus longtemps que les souris de la même taille), a un taux métabolique de base faible, mais je pense que les mesures effectuées dans les laboratoires ne représentent peut-être pas leur taux métabolique dans leur habitat naturel. Ils vivent dans des terriers qui sont maintenus fermés, donc le pourcentage d'oxygène est inférieur à celui de l'air extérieur, et le pourcentage de dioxyde de carbone varie de 0,2 % à 5 % (le CO2 atmosphérique est d'environ 0,038 %). La température et l'humidité dans leurs terriers peuvent être extrêmement élevées, et pour être très significatives, leur taux métabolique devrait être mesuré lorsque leur température corporelle est élevée par la chaleur dans le terrier.

Lorsqu'ils ont été étudiés en Europe et aux États-Unis, il n'y a eu aucune investigation de l'effet de l'altitude sur leur métabolisme, et ces animaux sont originaires des hauts plateaux du Kenya et de l'Éthiopie, où la faible pression atmosphérique augmenterait probablement le niveau de dioxyde de carbone dans leurs tissus. Par conséquent, je doute que la longévité observée en laboratoire reflète avec précision la longévité des animaux dans leur habitat normal.

En plus de vivre dans un espace fermé avec une teneur élevée en dioxyde de carbone, les rats-taupes ont une autre similitude avec les abeilles. Dans chaque colonie, il n'y a qu'une seule femelle qui se reproduit, la reine, et, comme une reine des abeilles, elle est l'individu le plus grand de la colonie. Dans les ruches, les ouvrières régulent soigneusement la concentration de dioxyde de carbone, qui varie d'environ 0,2 % à 6 %, similaire à celle de la colonie de rats-taupes. Une teneur élevée en dioxyde de carbone active les ovaires d'une reine des abeilles, augmentant sa fertilité.

Comme les reines des abeilles et les rats-taupes vivent dans l'obscurité, je pense que leur teneur élevée en dioxyde de carbone compense l'absence de lumière. (La lumière et le CO2 aident tous deux à maintenir le métabolisme oxydatif et à inhiber la formation d'acide lactique.) Les rats-taupes sont censés dormir très peu. Pendant la nuit, les personnes normales tolèrent plus de CO2, et donc respirent moins, surtout près du matin, avec une augmentation du sommeil paradoxal actif.

Un rat-taupe n'a jamais été connu pour développer un cancer. Leur protéine C-réactive sérique est extrêmement faible, indiquant qu'ils sont résistants à l'inflammation. Chez les humains et les autres animaux susceptibles de développer un cancer, l'un des gènes qui est susceptible d'être silencié par le stress, le vieillissement et la méthylation est p53, un gène suppresseur de tumeur.

Si l'expérience intra-utérine, avec un faible taux d'oxygène et un taux élevé de dioxyde de carbone, sert à « reprogrammer » les cellules pour éliminer les effets accumulés de l'âge et du stress, et ainsi maximiser le potentiel de développement du nouvel organisme, une vie vécue avec presque ces niveaux d'oxygène et de dioxyde de carbone pourrait éviter le silençage progressif des gènes et la perte de fonction qui causent le vieillissement et les maladies dégénératives.

Plusieurs maladies et syndromes sont maintenant considérés comme impliquant une méthylation anormale des gènes. Le syndrome de Prader-Willi, le syndrome d'Angelman et divers « troubles du spectre autistique », ainsi que le trouble de stress post-traumatique et plusieurs types de cancer semblent impliquer une méthylation excessive.

Une restriction modérée de la méthionine (par exemple, en utilisant régulièrement de la gélatine dans l'alimentation) pourrait être pratique, mais si une augmentation du dioxyde de carbone peut activer les enzymes de déméthylation de manière contrôlée, elle pourrait être un traitement utile pour les maladies dégénératives et pour le vieillissement lui-même. La faible production de dioxyde de carbone de l'hypothyroïdie (par exemple, Lee et Levine, 1999), et l'alcalose respiratoire de l'excès d'œstrogènes, sont souvent négligées. Un apport adéquat en calcium, et parfois un supplément de sel et de bicarbonate de soude, peut augmenter la teneur en CO2 des tissus.

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Biol Chem. 2009 Nov;390(11):1145-53. The epigenetic bottleneck of neurodegenerative and psychiatric diseases. Sananbenesi F, Fischer A. L'expression orchestrée des gènes est essentielle au développement et à la survie de tout organisme. En plus du rôle des facteurs de transcription, la disponibilité des gènes pour la transcription est contrôlée par une série de protéines qui régulent le remodelage épigénétique de la chromatine. Les deux phénomènes épigénétiques les plus étudiés sont la méthylation de l'ADN et les modifications des queues d'histones. Bien qu'un grand nombre de publications impliquent la dérégulation de l'acétylation des histones et de la méthylation de l'ADN dans la pathogenèse du cancer, récemment, les mécanismes épigénétiques ont également attiré beaucoup d'attention dans la communauté neuroscientifique. En fait, un nouveau domaine de recherche émerge rapidement et il existe maintenant des preuves accumulées que la machinerie moléculaire qui régule l'acétylation des histones et la méthylation de l'ADN est intimement impliquée dans la plasticité synaptique et est essentielle pour l'apprentissage et la mémoire. Il est important de noter que le dysfonctionnement de l'expression génique épigénétique dans le cerveau pourrait être impliqué dans les maladies neurodégénératives et psychiatriques. En particulier, il a été constaté que l'inhibition des histones désacétylases atténue la perte synaptique et neuronale dans des modèles animaux de diverses maladies neurodégénératives et améliore la fonction cognitive. Dans cet article, nous résumerons les données récentes dans le nouveau domaine de la neuroépigénétique et discuterons de la question de savoir pourquoi les stratégies épigénétiques sont des approches thérapeutiques appropriées pour le traitement des maladies cérébrales.

Ukr Biokhim Zh 1994 Jan-Feb;66(1):109-12. Effet protecteur du bicarbonate de sodium dans l'empoisonnement par les ions nitrite. Shugalei IV, L'vov SN, Baev VI, Tselinskii IV

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Sci Signal. 2009 Mar 31;2(64): pe17. Reversing DNA methylation: new insights from neuronal activity-induced Gadd45b in adult neurogenesis. Wu H, Sun YE. La neurogenèse dans le cerveau mammifère adulte implique l'expression de gènes critiques pour la prolifération des progéniteurs et pour la maturation neuronale, dépendante de l'activité. Une étude récente suggère que le gène de réponse au stress Gadd45b (protéine 45 bêta inductible par l'arrêt de croissance et les dommages à l'ADN) peut être induit de manière transitoire par l'activité neuronale et peut promouvoir la neurogenèse adulte par la déméthylation dynamique de l'ADN de promoteurs de gènes spécifiques dans l'hippocampe adulte. Ces résultats fournissent des preuves à l'appui des idées provocatrices selon lesquelles la déméthylation active de l'ADN peut se produire dans les neurones postmitotiques et que la régulation épigénétique dynamique médiée par la méthylation de l'ADN est impliquée dans la régulation des changements durables dans la plasticité neuronale dans les cerveaux de mammifères.

Patol Fiziol Eksp Ter. 2005 Apr-Jun;(2):13-5. L'effet du bloqueur du récepteur NMDA MK-801 sur la sensibilité du système respiratoire au dioxyde de carbone Tarakanov IA, Dymetska A, Tarasova NN.

Life Sci. 1997;61(5):523-35. Effect of acidotic challenges on local depolarizations evoked by N-methyl-D-aspartate in the rat striatum. Urenjak J, Zilkha E, Gotoh M, Obrenovitch TP. « L'hypercapnie a réduit les réponses induites par le NMDA de manière dépendante de la concentration, avec 7,5 % et 15 % de CO2 dans le mélange respiratoire réduisant l'amplitude de la dépolarisation à 74 % et 64 % de celle des stimuli initiaux, respectivement. L'application de 50 mM NH4+ a progressivement réduit le pH du dialysat, et une acidification supplémentaire a été observée lorsque le NH4+ a été arrêté. La perfusion de NMDA après l'application de NH4+ a provoqué des dépolarisations plus petites (56 % du contrôle correspondant, 5 minutes après le retrait du NH4+), et cet effet a persisté pendant plus de 1 heure. » « Ensemble, ces résultats démontrent que l'acidose extracellulaire, telle que celle associée à une activation neuronale excessive ou à une ischémie, inhibe les réponses induites par le NMDA in vivo. »

Arch Int Physiol Biochim. 1977 Apr;85(2):295-304. Glutamate and glutamine in the brain of the neonatal rat during hypercapnia. Van Leuven F, Weyne J, Leusen I.

Pediatrics 1995 Jun;95(6):868-874. Carbon dioxide protects the perinatal brain from hypoxic-ischemic damage: an experimental study in the immature rat. Vannucci RC, Towfighi J, Heitjan DF, Brucklacher RM

Pediatr Res 1997 Jul;42(1):24-29. Effect of carbon dioxide on cerebral metabolism during hypoxia-ischemia in the immature rat. Vannucci RC, Brucklacher RM, Vannucci SJ

Sci. Signal., 31 March 2009 Vol. 2, Issue 64, p. pe17, Reversing DNA Methylation: New Insights from Neuronal Activity-Induced Gadd45b in Adult Neurogenesis Wu H, Sun YI