Sérotonine, dépression et agressivité : Le problème de l'énergie cérébrale

Des erreurs extrêmement graves sur la nature du système solaire n'ont pas eu trop d'importance jusqu'à ce que le voyage interplanétaire devienne une possibilité. Des erreurs extrêmement graves sur les "transmetteurs" et "récepteurs" du cerveau n'ont pas eu trop d'importance jusqu'à ce que l'industrie pharmaceutique s'en mêle.

"Trois ans avant que le Prozac ne reçoive l'approbation de la FDA américaine fin 1987, le BGA allemand, l'équivalent allemand de la FDA, avait des réserves si sérieuses sur la sécurité du Prozac qu'il a refusé d'approuver l'antidépresseur sur la base des études de Lilly montrant que des patients auparavant non suicidaires qui prenaient le médicament avaient un taux de suicides et de tentatives de suicide cinq fois plus élevé que ceux prenant des antidépresseurs plus anciens, et un taux trois fois plus élevé que ceux prenant des placebos."

"En utilisant les chiffres sur le Prozac à la fois de Lilly et de recherches indépendantes, cependant, le Dr David Healy, un expert du système sérotoninergique du cerveau et directeur du département de médecine psychologique du nord du Pays de Galles à l'université du Pays de Galles, a estimé que "probablement 50 000 personnes se sont suicidées sous l'effet du Prozac depuis son lancement, en plus du nombre de ceux qui l'auraient fait s'ils n'avaient pas été traités."

The Boston Globe, 2000.

Quiconque a lu les médias de masse et regardé la télévision ces dernières décennies est familier avec l'utilisation de la tryptophane comme antidépresseur. La tryptophane est facilement convertie en sérotonine et en mélatonine dans le corps. Le type le plus populaire d'antidépresseur, l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, est dit agir en augmentant l'action de la sérotonine dans le cerveau. De nombreuses personnes ont lu des articles dans des magazines de science populaire expliquant qu'une carence en sérotonine peut causer la dépression, le suicide et l'agressivité. Les œstrogènes sont souvent dits réaliser leurs effets "merveilleux" en augmentant les effets de la sérotonine.

La réserpine est un ancien tranquillisant, dérivé d'une plante utilisée en Inde depuis des siècles. Elle a une puissante action tranquillisante, a été utilisée pour traiter l'hypertension, et s'est avérée être un antidépresseur (Davies et Shepherd, 1955). Elle abaisse la concentration de sérotonine dans le cerveau et d'autres tissus. L'isoniazide, un antidépresseur utilisé dans les années 1950, est efficace, mais il n'a probablement aucun effet sur la sérotonine. Lorsque ces médicaments étaient populaires, la sérotonine n'était pas reconnue comme un "neurotransmetteur". Ce n'est qu'à partir des années 1960 que notre ensemble actuel de doctrines concernant les effets de la sérotonine sur l'humeur et le comportement est apparu.

La recherche sur la sérotonine est relativement nouvelle, mais elle rivalise avec la recherche sur les œstrogènes pour le niveau d'incompétence et d'intention frauduleuse apparente qui peut être trouvée dans les publications professionnelles.

Cela est en partie dû à l'implication de l'industrie pharmaceutique, mais le gouvernement américain a également joué un rôle dans l'établissement d'un modèle d'interprétation confuse et perverse de la physiologie de la sérotonine, par sa politique de dénigrement et d'incrimination du LSD, un puissant antagoniste (approximatif) de la sérotonine, par tous les moyens possibles, par exemple en affirmant qu'il provoque des dommages génétiques et provoque des violences homicides ou suicidaires. La question des dommages génétiques a déjà été réfutée dans les années 1960, mais cela n'a jamais été publiquement reconnu par les National Institutes of Mental Health ou toute autre agence gouvernementale. Les actions irresponsables du gouvernement ont aidé à créer la culture des drogues, dans laquelle les avertissements sanitaires sur les drogues étaient largement ignorés, parce que le gouvernement avait été pris en flagrant délit de fraude. Ces dernières années, les avertissements du gouvernement sur les suppléments de tryptophane ont été largement ignorés, parce que le gouvernement a si souvent menti. Même lorsque les agences de santé publique essaient de faire quelque chose de bien, elles échouent, parce qu'elles ont fait tant de mal.

Dans les études sur les animaux, le LSD et d'autres agents anti-sérotonine augmentent la jovialité et accélèrent l'apprentissage, et ne causent des troubles comportementaux qu'à des doses très élevées. Alors que la réserpine a été utilisée médicalement pendant plusieurs décennies, et s'est finalement avérée avoir des effets secondaires nocifs, la recherche médicale sur le LSD a été arrêtée avant que ses effets secondaires réels ne puissent être découverts. Les mésinformations sur le LSD, en tant qu'agent antisérotonine puissant, ont permis d'établir un ensemble de stéréotypes culturels sur la sérotonine. Les méconceptions sur la sérotonine, la mélatonine et la tryptophane, qui sont métaboliquement interconnectées, ont persisté, et il semble que l'industrie pharmaceutique ait exploité ces erreurs pour promouvoir la "nouvelle génération" de médicaments psychoactifs comme activateurs des réponses à la sérotonine. Si le LSD rend les gens fous, comme le gouvernement l'a affirmé, alors un produit pour amplifier les effets de la sérotonine devrait rendre les gens sains.

Les "inhibiteurs de la recapture de la sérotonine" sont appelés la "troisième génération" d'antidépresseurs. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), qui sont apparus dans les années 1950, sont appelés la "première génération". Lorsque les brevets d'une "génération" de médicaments expirent, les compagnies pharmaceutiques trouvent des raisons de prétendre que les nouveaux médicaments sont meilleurs. Chaque médecin du pays semble savoir que les anciens IMAO sont dangereux parce qu'ils peuvent augmenter la pression artérielle si vous mangez certains types de fromage en les prenant. En fait, les statistiques montrent qu'ils sont plus sûrs que la nouvelle génération d'antidépresseurs. Il est à peine possible pour un médecin de prescrire le médicament le plus approprié, car les conseils médicaux sont entièrement endoctrinés par les compagnies pharmaceutiques, pour croire que les médicaments les plus sûrs et les plus efficaces sont ceux dont les brevets sont encore en vigueur.

Bien qu'il soit vrai que les nouveaux antidépresseurs augmentent les actions de la sérotonine, il n'est pas vrai que cela explique leur action antidépressive. C'est une construction promotionnelle conditionnée culturellement. Puisque différents antidépresseurs augmentent, diminuent ou n'affectent pas les actions de la sérotonine, une théorie radicalement nouvelle de la dépression et des antidépresseurs est nécessaire. Les théories basées sur les "substances transmetteurs" et les "récepteurs" sont favorisées par l'industrie pharmaceutique, mais ce type de pensée n'est guère meilleur que la croyance en les démons et leur exorcisme. Si une tisane herbale guérit la dépression parce que le démon n'aime pas son odeur, au moins le patient n'a jamais à abandonner un remède parce qu'un brevet de thé a expiré.

Dans le monde des "neurotransmetteurs" et des "récepteurs", il y a ample place pour le développement de mécanismes spéculatifs d'action des médicaments. La sérotonine est régulée par le taux de sa synthèse et de sa dégradation, par son absorption, son stockage et sa libération, et par ses transporteurs, et ses effets sont modifiés par une grande variété de récepteurs, par le nombre de ces récepteurs, et par leurs affinités de liaison et leurs compétiteurs. Les "différents récepteurs" sont définis par les effets de substances autres que la sérotonine ; cela signifie que la sérotonine elle-même gagne hypothétiquement certaines des propriétés de chaque substance qui montre une certaine compétition de liaison avec la sérotonine. Cette complexité*note 1 a rendu possible de soutenir qu'une condition donnée est causée soit par un excès soit par une carence en sérotonine.

Les compagnies pharmaceutiques aiment appeler certains de leurs nouveaux produits ISRS, "inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine", signifiant qu'ils n'augmentent pas indiscriminément toutes les amines biogènes, comme les anciens IMAO le faisaient prétendument. Chaque médicament fait beaucoup de choses, chacune un peu différemment, donc il est techniquement vrai de dire qu'ils "sélectivement" font ceci ou cela. Mais le terme "antidépresseur", distinct de "tranquillisant", signifie que le médicament est destiné à soulager la dépression. L'injection de sérotonine ne fait jamais cela, mais parfois l'adrénaline ou la dopamine le fait, et ces médicaments "ISRS" augmentent les activités de ces autres amines suffisamment pour que ces changements puissent expliquer l'humeur altérée, si ce n'était pour le besoin de parler d'une "nouvelle génération de médicaments". L'injection de sérotonine, ou l'augmentation de son activité, peut causer la sédation, l'impuissance ou l'apathie, mais ces médicaments n'ont cet effet que parfois. Par conséquent, ils ne sont pas appelés tranquillisants. Si ils étaient vraiment sélectifs pour la sérotonine, ils ne seraient tout simplement pas des antidépresseurs. Et les produits chimiques qui antagonisent la sérotonine semblent fonctionner comme des antidépresseurs (Martin, et al., 1992). Lorsque un ISRS est utilisé pour traiter l'irritabilité et l'agressivité, il est approprié de l'appeler un tranquillisant. Lorsque les médicaments sont utilisés empiriquement, sans vraiment comprendre la maladie ou le médicament, les classifications, les descriptions et les noms sont subjectifs. La situation de la sérotonine me rappelle l'histoire du DES : Pendant près de vingt ans, cette œstrogène synthétique a été commercialisée pour la prévention des avortements ; puis elle est devenue la pilule contraceptive/avortement "du lendemain". "Si l'augmentation de la sérotonine n'est pas le remède, alors peut-être que la diminution de la sérotonine sera le remède."

Pour commencer à comprendre la sérotonine, il est nécessaire de s'éloigner de la culture des neurotransmetteurs, et de regarder le tableau biologique plus large.

La sérotonine et les œstrogènes ont de nombreuses fonctions systématiquement interconnectées, et les femmes sont beaucoup plus susceptibles de souffrir de dépression que les hommes. La sérotonine et l'histamine sont augmentées par les œstrogènes, et leur activation imite les effets des œstrogènes. La sérotonine est étroitement impliquée dans les troubles de l'humeur, mais aussi dans une grande variété d'autres problèmes qui affectent les femmes beaucoup plus fréquemment que les hommes. Ce sont probablement principalement des troubles énergétiques, liés à la respiration cellulaire et à la fonction thyroïdienne. Les maladies du foie et les maladies du cerveau, par exemple la maladie d'Alzheimer, sont toutes deux beaucoup plus courantes chez les femmes que chez les hommes, et la sérotonine et les œstrogènes affectent fortement les processus énergétiques dans ces organes. La maladie du foie peut augmenter l'exposition du cerveau à la sérotonine, à l'ammoniac et à l'histamine. Ce n'est pas un hasard si ces trois amines se produisent ensemble et sont neurotoxiques ; ce sont toutes des substances liées au stress, avec des rôles naturels dans la signalisation et la régulation.

Il y a de bonnes raisons de penser que la sérotonine contribue aux lésions nerveuses observées dans la sclérose en plaques et la maladie d'Alzheimer.

La forte incidence de sclérose en plaques chez les femmes, et son apparition pendant leurs années de reproduction, est bien connue. Le nombre de lésions cérébrales est associé au rapport œstrogènes/progestérone. Les œstrogènes activent les mastocytes pour libérer de l'histamine et de la sérotonine, et les mastocytes activés peuvent produire un œdème cérébral et une démyélinisation. Des caillots sanguins ont été associés microscopiquement à des lésions cérébrales similaires à celles de la sclérose en plaques, et les plaquettes dans les caillots libèrent de la sérotonine neurotoxique.

Dans la maladie de Parkinson, les bénéfices observés en augmentant la concentration de dopamine pourraient résulter de l'antagonisme de la dopamine envers la sérotonine ; les médicaments anti-sérotonine peuvent soulager les symptômes, et le 5-hydroxytryptophane peut aggraver les symptômes (Chase, et al., 1976). D'autres troubles du mouvement, y compris l'acathisie et la chorée, peuvent être produits par la sérotonine. Dans l'autisme, les mouvements répétitifs sont un symptôme courant, et la sérotonine est élevée dans le sérum sanguin et les plaquettes des enfants autistes et de leurs proches. Le syndrome du côlon irritable, un autre type de "trouble du mouvement", peut être traité efficacement avec des agents anti-sérotonine. Ce syndrome est très courant chez les femmes, avec des exacerbations prémenstruelles, lorsque les œstrogènes sont les plus élevés. L'un des effets secondaires des contraceptifs oraux est la chorée, des mouvements de danse incontrôlables. Certaines recherches ont trouvé une augmentation de la sérotonine chez les personnes atteintes de chorée de Huntington (Kish, et al., 1987), et des résultats positifs avec la bromocriptine ont été rapportés (Agnoli, et al., 1977).

Le neurostéroïde, l'alloprégnanolone, dont la progestérone est le précurseur, facilite l'action inhibitrice du GABA, qui est connu pour être déficient dans certains troubles de l'humeur et du mouvement. Cela suggère que la progestérone sera thérapeutique dans les troubles du mouvement, comme elle l'est dans divers problèmes d'humeur. La progestérone a certaines actions spécifiques anti-sérotonine (par exemple, Wu, et al., 2000).

Les "inhibiteurs de la recapture de la sérotonine" "sont présumés" avoir le même effet sur le cerveau que sur les plaquettes sanguines. Ils inhibent la capacité des plaquettes à retenir et concentrer la sérotonine, permettant à celle-ci de rester dans le plasma. Cet état d'inhibition de l'absorption est un modèle du comportement des plaquettes observé dans la sclérose en plaques et la maladie d'Alzheimer.

La sérotonine et son dérivé, la mélatonine, sont toutes deux impliquées dans la biologie de la torpeur et de l'hibernation. La sérotonine inhibe la respiration mitochondriale. La mort excitotoxique des cellules nerveuses implique à la fois la limitation de la production d'énergie et l'augmentation de l'activation cellulaire. La sérotonine a ces deux actions.

Chez les animaux en hibernation, le stress d'une diminution de l'approvisionnement alimentaire provoque une augmentation de la production de sérotonine. Chez les humains et les animaux qui n'hibernent pas, le stress de l'hiver provoque des changements très similaires. La sérotonine abaisse la température en diminuant le taux métabolique. La tryptophane et la mélatonine sont également hypothermiques. En hiver, plus de thyroïde est nécessaire pour maintenir un taux métabolique normal.

Une augmentation de la sérotonine interfère avec la consolidation de l'apprentissage. L'hypothermie a un effet similaire. Puisque les œstrogènes augmentent la sérotoninergie et diminuent la température corporelle, ces effets aident à expliquer l'interférence longtemps observée des œstrogènes avec l'apprentissage.

Bien que l'ammoniac, produit par la fatigue ou l'inefficacité hépatique, crée de la torpeur, il peut également provoquer des convulsions. Il potentialise la sérotonine, et ces deux substances favorisent l'excitotoxicité.

Les autres noms de la sérotonine incluent thrombotonin, thrombocytin, entéramine et 5-HT, son nom chimique (5-hydroxytryptamine). Ces noms historiques proviennent de son rôle dans l'intestin et dans les vaisseaux sanguins. En 1951, il a été découvert que l'entéramine et la thrombotonin étaient une seule substance, et son implication dans les maladies circulatoires, en particulier l'hypertension et les spasmes vasculaires, a été le centre de la recherche. (L'augmentation récente du nombre d'événements "cardiovasculaires" observée dans l'étude des femmes utilisant des œstrogènes est ce à quoi on pourrait s'attendre de quelque chose qui augmente la dominance de la sérotonine.) Elle provoque une vasoconstriction et un vasospasme, et favorise la coagulation, lorsqu'elle est libérée des plaquettes. Surtout lorsqu'elle est libérée des mastocytes, elle est considérée comme un médiateur inflammatoire, avec l'histamine. L'œdème, la bronchoconstriction, l'immunosuppression et le gonflement des articulations sont produits par la libération de sérotonine à partir des plaquettes ou d'autres cellules. En tant que médiateurs inflammatoires, la sérotonine et l'histamine sont directement impliquées dans l'asthme, l'urticaire, les lésions gastro-intestinales dues à l'alcool, les lésions des cellules nerveuses, l'œdème et le choc.

Les effets protecteurs larges des médicaments antihistaminiques ont été énergiquement exploités par l'industrie pharmaceutique depuis cinquante ans. Pourquoi les médicaments antisérotonine n'ont-ils pas été mis en avant de la même manière ?

La recherche sur le LSD et ses dérivés a conduit à des médicaments tels que la bromocriptine, qui s'opposent aux effets de l'histamine et des œstrogènes. Certains des effets de la bromocriptine sont clairement antagonistes à la sérotonine, bien que la bromocriptine soit généralement appelée un "agoniste de la dopamine" ; la dopamine est assez généralement un antagoniste de la sérotonine. La méthysergide, un médicament apparenté avec une activité antisérotonine, est efficace pour protéger le cerveau des effets des accidents vasculaires cérébraux. Mais il y a une réticence générale à comprendre la signification biologique large de ces effets.

Je pense que la campagne corrompue contre le LSD a joué un grand rôle dans cela : Si la valeur thérapeutique du LSD et des médicaments apparentés (par exemple, la méthysergide), avec des brevets expirés, utilisés comme agents antisérotonine, devenait largement connue, le système existant de pouvoir et de profit serait menacé. La guerre contre les drogues a toujours eu ses motifs cachés, y compris la justification des interventions domestiques et étrangères dans des questions qui n'ont rien à voir avec les drogues. Et dans le cas de la mythologie sérotonine/antisérotonine, cette "guerre" a été récompensante pour l'industrie pharmaceutique--Lilly gagne plus de 2 milliards de dollars annuellement avec le Prozac. Chaque suicide causé par le Prozac semblerait être équilibré par plusieurs centaines de milliers de dollars gagnés par la corporation. Si la guerre contre les drogues était sérieuse, ce serait un bon endroit pour commencer. Et en pesant les punitions corporatives qui pourraient être appropriées, le soutien financier de cette corporation pour la peine de mort universelle devrait être pris en compte. De nombreuses expériences ont montré que les œstrogènes sont très importants pour le comportement agressif chez les animaux, et les œstrogènes favorisent les actions de la sérotonine. Certaines recherches montrent que l'augmentation de la sérotonine est associée à certains types d'agressivité accrue, et les agents antisérotonine diminuent l'agressivité (Ieni, et al., 1985 ; McMillen, et al., 1987), mais les recherches les plus claires concernent le rôle crucial de la sérotonine dans l'impuissance apprise. L'impuissance apprise est un état biologique créé par un stress inévitable. Dans cet état, les animaux qui nageraient normalement pendant des heures s'arrêtent après quelques minutes et se laissent noyer. Ils n'ont tout simplement pas assez d'énergie mentale ou physique pour surmonter les défis.

Dans l'impuissance apprise, le niveau de sérotonine est élevé, et un excès de sérotonine aide à créer l'état d'impuissance apprise.

La sérotonine active la glycolyse, formant de l'acide lactique. Un excès d'acide lactique tend à diminuer la production d'énergie efficace en interférant avec la respiration mitochondriale.

L'insuffisance cardiaque, l'hypertension, l'hyperalgésie musculaire (Babenko, et al., 2000), certaines réactions de panique et d'autres événements biologiques maladaptatifs associés à des problèmes de métabolisme énergétique sont favorisés par un excès de sérotonine.

Les enfants autistes et leurs proches ont des concentrations élevées de sérotonine dans leur sérum et leurs plaquettes. Les membres d'une famille tendent à manger les mêmes aliments et à partager d'autres conditions environnementales. L'hypothyroïdie prénatale et divers types d'empreintes, y compris l'hyperœstrogénisme, pourraient expliquer cela. Certaines études ont rapporté que les suppléments de thyroïde aident les enfants autistes, et les médicaments antisérotonine ont causé une amélioration chez les enfants et les adultes.

La sérotonine tend à provoquer une hypoglycémie, et l'hypoglycémie inhibe la conversion de la thyroxine en hormone T3 active. L'hypoglycémie et l'hypothyroïdie augmentent la noradrénaline, et les personnes autistes ont été trouvées avoir plus de noradrénaline que la normale. Ces changements, ainsi que l'hypométabolisme général causé par un excès de sérotonine, semblent justifier l'utilisation d'un supplément thyroïdien dans l'autisme et d'autres syndromes d'excès de sérotonine.

Une surdose avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, ou avec le 5-hydroxytryptophane, qui a des effets similaires à la sérotonine, peut provoquer le "syndrome sérotoninergique" parfois mortel. Les symptômes peuvent inclure des tremblements, une altération de la conscience, une mauvaise coordination, des troubles cardiovasculaires et des convulsions. Le traitement avec des médicaments antisérotonine peut atténuer les symptômes et généralement prévenir la mort.

Le syndrome sérotoninergique a été rapporté chez les utilisateurs de millepertuis comme antidépresseur. Puisque les autres grands acides aminés neutres entrent en compétition avec la tryptophane pour l'entrée dans les cellules, les acides aminés à chaîne ramifiée ont une certaine activité antisérotonine, et cela pourrait être une justification de leur utilisation par les athlètes, puisque la tryptophane et la sérotonine diminuent les réserves de glycogène et réduisent l'endurance.

Le seul acide aminé qui ait jamais été trouvé carcinogène est la tryptophane. Sa capacité à imiter les œstrogènes dans la promotion de la libération de prolactine est probablement responsable.

Un grand repas riche en glucides augmente le rapport tryptophane/acides aminés compétitifs, et il a été proposé que cela puisse déplacer l'équilibre du corps vers une augmentation de la sérotonine. Dans une étude animale, la bromocriptine, qui déplace l'équilibre loin de la sérotonine, a réduit l'obésité, l'insuline et les acides gras libres, et a amélioré la tolérance au glucose.

Toutes ces observations sont les plus faciles à comprendre en termes de suppression de l'énergie cellulaire. La sérotonine, comme les œstrogènes, abaisse l'ATP cellulaire et interfère avec le métabolisme oxydatif.

La sérotonine, comme l'histamine, a ses fonctions physiologiques appropriées, mais elle est un médiateur du stress qui doit être systématiquement équilibré par les systèmes qui soutiennent le métabolisme respiratoire à haute énergie. L'utilisation de suppléments de tryptophane, d'hydroxytryptophane, ou des antidépresseurs favorisant la sérotonine, semble biologiquement inappropriée.

Beaucoup des symptômes produits par un excès de sérotonine sont également les symptômes de l'hypothyroïdie. La thyroïde, la progestérone et une nutrition protéique de haute qualité sont centrales pour la protection contre les syndromes sérotoninergiques. (La progestérone, comme le LSD, peut inhiber le déclenchement des nerfs sérotoninergiques, mais une surdose, contrairement au LSD, ne produit jamais d'hallucinations.)

L'une des nombreuses actions des "ISRS" (comme la fluoxétine, Prozac), qui ne sont pas liées à leur effet sur la sérotonine, est d'augmenter la concentration d'alloprégnanolone dans le cerveau, imitant l'action d'une augmentation de la progestérone. Suite à cette découverte, Lilly a obtenu l'approbation du Prozac comme traitement du syndrome prémenstruel. Puisque la production d'alloprégnanolone et de progestérone dépend de la disponibilité du prégnénolone et du cholestérol, un faible taux de cholestérol serait l'un des facteurs rendant cette méthode inappropriée pour traiter le SPP.

Si nous pensons biologiquement, en commençant par le rôle de la sérotonine en tant que médiateur inflammatoire induit par des lésions, nous pouvons spéculer qu'un nombre infini de substances irritantes seront des "inhibiteurs de la recapture de la sérotonine". L'histoire particulière des "antidépresseurs de troisième génération" est une histoire qui devrait troubler notre tranquillité.

QUELQUES NOTES ET SOURCES

*Note 1 : Je ne veux pas dire que la théorie des récepteurs est fausse simplement parce qu'elle permet l'introduction d'innombrables artefacts expérimentaux ; elle est principalement fausse parce qu'elle est liée à la théorie profondément irrélevante de la "membrane" de la régulation cellulaire. *Note 2 : Préparation des amides d'acide lysergique : Bureau des brevets des États-Unis 2,736,728 Breveté le 28 février 1956 Richard P. Pioch, Indianapolis, Indiana, cédant à Eli Lilly and Co., Indianapolis, Indiana, une société de l'Indiana. Aucun dessin. Demande du 6 décembre 1954, N° de série 473,443. 10 revendications. (Cl. 260-285.5) Du PDR sur le Prozac : "Pharmacodynamie : L'action antidépressive et anti-obsessionnelle-compulsive de la fluoxétine est présumée être liée à son inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine dans le SNC. Des études à des doses cliniquement pertinentes chez l'homme ont démontré que la fluoxétine bloque la recapture de la sérotonine dans les plaquettes humaines. Des études chez l'animal suggèrent également que la fluoxétine est un inhibiteur de recapture de la sérotonine beaucoup plus puissant que de la noradrénaline." The Lancet 269 (1955) : 117-20. « Reserpine dans le traitement des patients anxieux et déprimés », Davies DL et Shepherd M. Gen Pharmacol 1994 Oct;25(6):1257-1262. Diminution de l'ATP cérébral induite par la sérotonine, stimulation de la glycolyse anaérobie cérébrale et élévation de l'hémoglobine plasmatique ; l'action protectrice des antagonistes de la calmoduline. Koren-Schwartzer N, Chen-Zion M, Ben-Porat H, Beitner R Département des Sciences de la Vie, Université Bar-Ilan, Ramat Gan, Israël. 1. L'injection de sérotonine (5-hydroxytryptamine) à des rats a induit une chute dramatique du niveau d'ATP cérébral, accompagnée d'une augmentation de P(i). Concomitamment à ces changements, l'activité de la phosphofructokinase cytosolique, l'enzyme limitante de la glycolyse, a été significativement augmentée. La stimulation de la glycolyse anaérobie était également reflétée par une augmentation marquée du contenu en lactate dans le cerveau. 2. Le niveau de glucose 1,6-bisphosphate cérébral a diminué, tandis que le fructose 2,6-bisphosphate n'a pas été affecté par la sérotonine. 3. Tous ces changements induits par la sérotonine dans le cerveau, qui sont caractéristiques de l'ischémie cérébrale, ont été prévenus par le traitement avec les antagonistes de la calmoduline (CaM), trifluopérazine ou thioridazine. 4. L'injection de sérotonine a également induit une élévation marquée de l'hémoglobine plasmatique, reflétant des érythrocytes lysés, qui a également été prévenue par le traitement avec les antagonistes de la CaM. 5. Les présents résultats suggèrent que les antagonistes de la CaM peuvent être des médicaments efficaces dans le traitement de nombreuses conditions pathologiques et maladies dans lesquelles les niveaux plasmatiques de sérotonine sont connus pour augmenter. J Neural Transm 1998;105(8-9):975-86. Rôle de la tryptophane dans l'augmentation du turnover de la sérotonine dans l'encéphalopathie hépatique. Herneth AM, Steindl P, Ferenci P, Roth E, Hortnagl H Département de Médecine Interne IV, Gastroentérologie et Hépatologie, Université de Vienne, Autriche. L'augmentation des niveaux cérébraux d'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA) dans l'encéphalopathie hépatique (HE) suggère un turnover accru de la sérotonine (5-HT). Pour étudier le rôle de la tryptophane sur le métabolisme accru de la 5-HT dans le cerveau dans l'HE, nous avons tenté de surveiller les niveaux cérébraux de tryptophane chez des rats avec une insuffisance hépatique aiguë induite par le thioacétamide par perfusion intraveineuse d'acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). L'effet de ce traitement sur la synthèse et le métabolisme de la 5-HT a été étudié dans cinq zones cérébrales. Les perfusions de BCAA (1 et 2 g/kg/24 h) ont augmenté le rapport BCAA/acides aminés aromatiques dans le plasma deux et quatre fois, respectivement, et ont abaissé les niveaux de tryptophane dans le plasma et le cerveau. À la dose plus élevée de BCAA, tous les paramètres suggérant un métabolisme altéré de la 5-HT dans le cerveau (niveaux cérébraux accrus de 5-HT et de 5-HIAA, rapport 5-HIAA/5-HT accru) ont été presque complètement normalisés. Ces résultats fournissent des preuves supplémentaires du rôle de la tryptophane dans l'élévation du métabolisme cérébral de la 5-HT et pour un rôle potentiel des BCAA dans le traitement de l'HE. Tugai VA; Kurs'kii MD; Fedoriv OM. Effet de la sérotonine sur le transport de Ca2+ dans les mitochondries conjuguées avec la chaîne respiratoire. Ukrainskii Biokhimicheskii Zhurnal, 1973 Jul-Aug, 45(4):408-12. Kurskii MD; Tugai VA; Fedoriv AN. Effet de la sérotonine et du calcium sur les composants séparés de la chaîne respiratoire des mitochondries dans certains tissus de lapin. Ukrainskii Biokhimicheskii Zhurnal, 1970, 42(5):584-8. Watanabe Y; Shibata S; Kobayashi B. Gonflement des mitochondries du foie de rat induit par la sérotonine. Endocrinologia Japonica, 1969 Feb, 16(1):133-47. Mahler DJ; Humoller FL. L'influence de la sérotonine sur le métabolisme oxydatif des mitochondries cérébrales. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1968 Apr, 127(4):1074-9. Eur J Pharmacol 1994 Aug 11;261(1-2):25-32. L'effet des antagonistes des récepteurs alpha 2-adrénergiques dans les cœurs de rat ischémiques globaux isolés. Sargent CA, Dzwonczyk S, Grover G.J. L'antagoniste des récepteurs alpha 2-adrénergiques, la yohimbine, a été rapporté comme protégeant le myocarde hypoxique. La yohimbine a plusieurs autres activités, y compris l'antagonisme des récepteurs 5-HT, aux concentrations auxquelles la protection a été trouvée. Le prétraitement avec la yohimbine (1-10 microM) a provoqué une augmentation dépendante de la concentration de la pression ventriculaire gauche développée lors de la reperfusion et une réduction de la pression diastolique finale et de la libération de lactate déshydrogénase. Le composé structurellement similaire, la rauwolscine (10 microM), a également protégé le myocarde ischémique. En revanche, l'idozoxan (0,3-10 microM) ou la tolazoline (10 microM) n'ont eu aucun effet protecteur. Les effets cardioprotecteurs de la yohimbine ont été partiellement inversés par 30 microM de 5-HT. Ces résultats indiquent que le mécanisme de l'activité cardioprotectrice de la yohimbine peut impliquer une activité antagoniste des récepteurs 5-HT. Zubovskaia AM. Effet de la sérotonine sur certaines voies du métabolisme oxydatif dans les mitochondries du muscle cardiaque de lapin. Voprosy Meditsinskoi Khimii, 1968 Mar-Apr, 14(2):152-7. Warashina Y. Sur l'effet de la sérotonine sur la phosphorylation des mitochondries du foie de rat. Hoppe-Seylers Zeitschrift fur Physiologische Chemie, 1967 Feb, 348(2):139-48. Eur Neuropsychopharmacol 1997 Oct;7 Suppl 3:S323-S328. Prévention des conséquences morphologiques et cognitives induites par le stress. McEwen BS, Conrad CD, Kuroda Y, Frankfurt M, Magarinos AM, McKittrick C, Laboratoire de Neuroendocrinologie, Rockefeller University, New York, NY 10021, USA. L'atrophie et le dysfonctionnement de l'hippocampe humain sont une caractéristique du vieillissement chez certaines personnes, et ce dysfonctionnement prédit une démence ultérieure. Il y a des raisons de croire que les glucocorticoïdes surrénaliens peuvent contribuer à ces changements, puisque les élévations des glucocorticoïdes dans le syndrome de Cushing et pendant le vieillissement normal sont associées à l'atrophie de toute la formation de l'hippocampe chez l'homme et sont liées à des déficits de la mémoire verbale à court terme. Nous avons développé un modèle d'atrophie induite par le stress de l'hippocampe des rats au niveau cellulaire, et nous avons étudié les mécanismes sous-jacents à la recherche d'agents qui bloqueront l'atrophie. La contrainte répétée chez les rats pendant 3 semaines provoque des changements dans la formation de l'hippocampe qui incluent la suppression de la liaison des récepteurs 5-HT1A et l'atrophie des dendrites des neurones pyramidaux CA3, ainsi qu'une altération de l'apprentissage initial d'une tâche de labyrinthe à bras radiaux. Parce que la sérotonine est libérée par les stress et peut jouer un rôle dans les actions du stress sur les cellules nerveuses, nous avons étudié les actions d'agents qui facilitent ou inhibent la recapture de la sérotonine. On sait que la tianeptine améliore la recapture de la sérotonine, et nous l'avons comparée à la fluoxétine, un inhibiteur de la recapture de la 5-HT, ainsi qu'à la désipramine. Le traitement par la tianeptine (10 mg/kg/jour) a empêché l'atrophie induite par le stress des dendrites des neurones pyramidaux CA3, tandis que ni la fluoxétine (10 mg/kg/jour) ni la désipramine (10 mg/kg/jour) n'ont eu d'effet. Le traitement par la tianeptine a également empêché l'altération induite par le stress de l'apprentissage du labyrinthe radial. Parce que l'atrophie des dendrites CA3 induite par la corticostérone et le stress est également bloquée par la phénytoïne, un inhibiteur de la libération et des actions des acides aminés excitateurs, ces résultats suggèrent que la sérotonine libérée par le stress ou la corticostérone peut interagir pré- ou post-synaptiquement avec le glutamate libéré par le stress ou la corticostérone, et que la voie finale commune peut impliquer des effets interactifs entre les récepteurs de la sérotonine et du glutamate sur les dendrites des neurones CA3 innervés par les fibres moussues provenant du gyrus denté. Nous discutons des implications de ces résultats pour le traitement des troubles cognitifs et le risque de démence chez les personnes âgées. J Mol Cell Cardiol 1985 Nov;17(11):1055-63. La thérapie par la digitoxine restaure partiellement le métabolisme des catécholamines cardiaques et de la sérotonine cérébrale dans l'insuffisance cardiaque congestive. Sole MJ, Benedict CR, Versteeg DH, de Kloet ER. L'effet des doses thérapeutiques de digitaline dans la modification de l'activité neuronale a été le sujet d'une controverse considérable. Dans des études antérieures, nous avons rapporté une augmentation à la fois de l'activité sérotoninergique dans l'hypothalamus postérieur et le tronc cérébral et du tonus sympathique cardiaque chez le hamster cardiomyopathique en échec. Dans cette étude, nous examinons les effets de doses de digitoxine, connues pour être thérapeutiques pour l'insuffisance cardiaque du hamster, sur le métabolisme des neurotransmetteurs monoamines dans le cerveau et le cœur pendant la cardiomyopathie. La digitoxine et l'ASI-222, un amino-glycoside polaire qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, administrées soit de manière aiguë (6 mg/kg ip) soit de manière chronique (2 mg/kg/jour ip pendant 10 jours), ont normalisé l'augmentation induite par l'échec du turnover de la sérotonine dans le tronc cérébral, mais n'ont eu aucun effet sur les changements dans l'hypothalamus postérieur. La thérapie par la digitoxine a également réduit l'activité sympathique cardiaque et surrénalienne, restaurant partiellement les réserves de catécholamines cardiaques. Afin de mieux définir les voies impliquées, nous avons mesuré la sérotonine (microgramme/g de protéine) dans 18 noyaux cérébraux après 10 jours de traitement par la digitoxine ou un véhicule. L'insuffisance cardiaque était associée à une augmentation de la sérotonine dans cinq noyaux : les corps mammillaires, les noyaux ventromédian, périventriculaire et paraventriculaire de l'hypothalamus, et le noyau centralis superior du raphé. La thérapie par la digitoxine a complètement normalisé les changements dans les noyaux centralis superior et ventromédian ; ni l'insuffisance cardiaque congestive ni la digitoxine n'ont affecté les niveaux de sérotonine dans d'autres noyaux. Nous concluons qu'il y a une augmentation de l'activité dans des noyaux sérotoninergiques cérébraux spécifiques dans l'insuffisance cardiaque congestive. La digitaline réduit le tonus sympathique cardiaque et restaure les changements dans deux de ces noyaux : le ventromédian et le centralis superior.+2 Brain Res 2000 Jan 24;853(2):275-81. Durée et distribution de l'hyperalgésie musculaire expérimentale chez l'homme après des perfusions combinées de sérotonine et de bradykinine. Babenko V, Svensson P, Graven-Nielsen T, Drewes AM, Jensen TS, Arendt-Nielsen L. Eur J Pharmacol 1992 Feb 25;212(1):73-8. Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 inversent le comportement d'impuissance chez les rats. Martin P, Gozlan H, Puech AJ Département de Pharmacologie, Faculté de Médecine Pitie-Salpetriere, Paris, France. Les effets des antagonistes des récepteurs 5-HT3, zacopride, ondansétron et ICS 205-930, ont été étudiés dans un modèle animal de dépression, le test d'impuissance apprise. Les rats précédemment soumis à une session de 60 chocs électriques inévitables ont présenté un déficit de performance d'évasion dans trois sessions ultérieures de boîte de shuttle. Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 administrés par voie intrapéritonéale deux fois par jour selon un schéma chronique (zacopride 0,03-2 mg/kg par jour ; ondansétron et ICS 205-930 : 0,125-2 mg/kg par jour) ont réduit le nombre d'échecs d'évasion à des doses quotidiennes faibles à modérées. Cet effet n'a pas été observé avec la ou les doses les plus élevées de zacopride, ondansétron et ICS 205-930 testées. Ces résultats indiquent que les antagonistes des récepteurs 5-HT3 peuvent avoir des effets similaires à ceux des antidépresseurs conventionnels chez les rats. Neuropharmacology 1992 Apr;31(4):323-30. Mécanismes présynaptiques de la sérotonine chez les rats soumis à un choc inévitable. Edwards E, Kornrich W, Houtten PV, Henn FA. Après exposition à un entraînement par choc incontrôlable, deux groupes distincts de rats peuvent être définis en termes de leur performance dans l'apprentissage à échapper à un stress contrôlable. Les rats impuissants apprennent ne pas apprendre à terminer le stress contrôlable, tandis que les rats non impuissants apprennent cette réponse aussi facilement que les rats témoins naïfs. Ces résultats impliquent des mécanismes présynaptiques de la sérotonine dans le déficit comportemental causé par le choc incontrôlable. En outre, une voie limbique-hypothalamique peut servir de centre de contrôle pour la réponse comportementale au stress. Neurochem Int 1992 Jul;21(1):29-35. Libération de neurotransmetteurs in vitro dans un modèle animal de dépression. Edwards E, Kornrich W, van Houtten P, Henn FA. Les rats Sprague-Dawley exposés à un choc incontrôlable peuvent être séparés par un test ultérieur d'évasion au choc en deux groupes : un groupe "impotent" (LH) qui présente un déficit de comportement d'évasion, et un groupe "non impuissant" (NLH) qui ne montre aucun déficit d'évasion et acquiert la réponse d'évasion aussi facilement que les rats témoins naïfs (NC). La principale découverte concernait une augmentation significative de la libération endogène et stimulée par K+ de sérotonine (5-HT) dans les tranches d'hippocampe des rats LH. Il n'y avait pas de différences apparentes dans la libération d'acétylcholine, de dopamine et de noradrénaline dans l'hippocampe des rats LH par rapport aux rats NLH et NC. Ces résultats apportent un soutien supplémentaire aux études antérieures de notre laboratoire qui impliquent des mécanismes présynaptiques de la 5-HT dans le déficit comportemental causé par le choc incontrôlable. Psychiatry Res 1994 Jun;52(3):285-93. Libération in vivo de sérotonine et impuissance apprise. Petty F, Kramer G, Wilson L, Jordan S Mental Health Clinic, Dallas Veterans Affairs Medical Center, TX. L'impuissance apprise, une dépression comportementale causée par l'exposition à un stress inévitable, est considérée comme un modèle animal du trouble dépressif humain. Comme la dépression humaine, l'impuissance apprise a été associée à un défaut de la fonction sérotoninergique, mais la nature de cette relation n'est pas entièrement claire. Nous avons utilisé la perfusion cérébrale par microdialyse in vivo pour mesurer la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT) dans l'espace extracellulaire du cortex frontal médian chez des rats conscients et libres de leurs mouvements. Les niveaux basaux de 5HT chez les rats perfusés avant l'exposition au stress de choc de queue ne corrélent pas eux-mêmes avec le comportement ultérieur d'impuissance apprise. Cependant, la libération de 5HT après le stress a montré une augmentation significative avec le comportement d'impuissance. Ces données soutiennent l'hypothèse qu'un excès sérotoninergique cortical est causalement lié au développement de l'impuissance apprise. Pharmacol Biochem Behav 1994 Jul;48(3):671-6. L'induction de l'impuissance apprise par l'halopéridol implique-t-elle une médiation par la sérotonine ? Petty F, Kramer G, Moeller M Veterans Affairs Medical Center, Dallas 75216. L'impuissance apprise (LH) est une dépression comportementale suivant un stress inévitable. Le comportement d'impuissance a été induit chez des rats naïfs par le bloqueur des récepteurs D2 de la dopamine, l'halopéridol (HDL), de manière dépendante de la dose, avec les effets les plus grands observés à 20 mg/kg (IP). Les rats ont été testés 24 heures après l'injection. L'halopéridol (IP) a augmenté la libération de sérotonine (5-HT) dans le cortex préfrontal médian (MPC) comme mesuré par microdialyse in vivo. La perfusion de HDL à travers la sonde dans le MPC a causé une augmentation de la libération corticale de 5-HT, tout comme la perfusion de dopamine et de l'agoniste de la dopamine, l'apomorphine. Nos travaux antérieurs ont montré que l'augmentation de la libération de 5-HT dans le MPC corrèle avec le développement de la LH. Le présent travail suggère que l'augmentation de la libération de DA dans le MPC, connue pour se produire à la fois avec le stress inévitable et avec le HDL, peut jouer un rôle nécessaire mais non suffisant dans le développement de la LH. De plus, cela suggère que l'augmentation de l'activité de la DA dans le MPC conduit à une augmentation de la libération de 5-HT dans le MPC et à une dépression comportementale ultérieure. Stroke 1991 Nov;22(11):1448-51. Les produits sécrétoires des plaquettes peuvent contribuer aux lésions neuronales. Joseph R, Tsering C, Grunfeld S, Welch KM Département de Neurologie, Henry Ford Hospital and Health Sciences Center, Detroit, MI 48202. CONTEXTE : Nous ne comprenons pas pleinement les mécanismes de l'atteinte neuronale suivant l'occlusion artérielle cérébrale par un thrombus qui est principalement constitué de plaquettes. La vision selon laquelle certaines substances endogènes, telles que le glutamate, peuvent également contribuer à l'atteinte neuronale est maintenant raisonnablement bien établie. On sait que les plaquettes sanguines contiennent et sécrètent un certain nombre de substances qui ont été associées à un dysfonctionnement neuronal. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse qu'une concentration élevée (environ plusieurs milliers de fois plus élevée que dans le plasma, selon notre estimation) de produits sécrétoires des plaquettes libérés localement à partir du thrombus causal peut contribuer à l'atteinte neuronale et favoriser la gliose réactive. RÉSUMÉ DU COMMENTAIRE : Nous avons récemment pu rapporter un certain soutien direct à ce concept. Lorsque des cultures organotypiques de moelle épinière ont été exposées à des plaquettes et à des produits plaquettaires, une réduction significative du nombre et de la taille des neurones survivants a été observée par rapport à celles des témoins. Nous avons en outre observé que la sérotonine, un produit majeur des plaquettes, a des propriétés neurotoxiques. Il peut y avoir d'autres composants plaquettaires ayant un effet similaire. CONCLUSIONS : L'hypothèse de la neurotoxicité médiée par les plaquettes gagne un certain soutien de ces récentes découvertes in vitro. Le concept pourrait ouvrir un nouveau domaine de recherche dans l'AVC, tant au niveau clinique que fondamental. J. Clin Psychopharmacol 1991 Aug; 11(4):277-9. Coagulation intravasculaire disséminée et insuffisance rénale myoglobinurique aiguë : une conséquence du syndrome sérotoninergique. Miller F, Friedman R, Tanenbaum J, Griffin A. Lettre Chronobiol Int 2000 Mar;17(2):155-72. Association des effets antidiabétiques de la bromocriptine avec un décalage du rythme quotidien du métabolisme des monoamines au sein des noyaux suprachiasmatiques du hamster syrien. Luo S, Luo J, Cincotta AH. La bromocriptine, un agoniste des récepteurs D2 de la dopamine, inhibe l'engraissement saisonnier et améliore la résistance à l'insuline saisonnière chez les hamsters syriens. Par rapport aux valeurs témoins, le traitement par la bromocriptine a réduit de manière significative la prise de poids (14,9 vs. -2,9 g, p < .01) et les aires sous les courbes de glucose et d'insuline du test de tolérance au glucose de 29 % et 48 %, respectivement (p < .05). La concentration plasmatique basale d'insuline a été marquée tout au long de la journée chez les animaux traités par la bromocriptine sans influencer les niveaux de glucose plasmatique. La bromocriptine a réduit le pic quotidien des acides gras libres de 26 % pendant la fin de la période lumineuse (p < .05). Ainsi, le réajustement par la bromocriptine des schémas quotidiens du métabolisme des monoamines dans le SCN est associé aux effets de la bromocriptine sur l'atténuation de l'état obèse, résistant à l'insuline et intolérant au glucose. Un grand corpus de preuves corroborantes suggère que de tels changements induits par la bromocriptine dans le métabolisme des monoamines du SCN peuvent être fonctionnels dans ses effets sur le métabolisme. Eur J Pharmacol 1982 Jul 30;81(4):569-76. Actions des antagonistes de la sérotonine sur l'artère coronaire du chien. Brazenor RM, Angus JA. La sérotonine libérée des plaquettes peut initier un vasospasme coronaire chez les patients atteints d'angine variante. Si cette hypothèse est correcte, les antagonistes de la sérotonine sans activité constrictive pourraient être utiles dans cette forme d'angine. Nous avons étudié des médicaments classés comme antagonistes de la sérotonine sur des segments d'anneaux de l'artère coronaire circonflexe de chien in vitro. L'ergotamine, la dihydroergotamine, la bromocriptine, le lisuride, l'ergométrine, le kétansérine, la trazodone, la cyproheptadine et la pizotifène ont provoqué un antagonisme non compétitif des courbes de réponse à la sérotonine. En outre, le kétansérine, la trazodone, la bromocriptine et la pizotifène ont inhibé les réponses à la noradrénaline à des concentrations similaires à celles requises pour l'antagonisme de la sérotonine. Tous les médicaments, à l'exception du kétansérine, de la cyproheptadine et de la pizotifène, ont montré un certain degré d'activité constrictive intrinsèque. La méthysergide a antagonisé de manière compétitive les réponses à la sérotonine mais a également constricté l'artère coronaire. Le manque d'un antagoniste silencieux et compétitif de la sérotonine empêche une caractérisation définitive des récepteurs de la sérotonine coronaire à ce moment. Cependant, le profil d'activité observé pour les médicaments antagonistes dans l'artère coronaire diffère de celui observé dans d'autres tissus vasculaires. Parmi les médicaments testés, le kétansérine pourrait être le plus utile dans l'angine variante puisqu'il est un puissant antagoniste de la 5HT, ne possède pas d'activité agoniste et possède une activité de blocage des récepteurs alpha-adrénergiques. Eur J Pharmacol 1985 May 8;111(2):211-20. Agressivité maternelle chez les souris : effets des traitements par PCPA, 5-HTP et antagonistes des récepteurs 5-HT. Ieni JR, Thurmond JB. Des traitements médicamenteux qui influencent les systèmes sérotoninergiques cérébraux ont été administrés à des souris femelles allaitantes pendant la période post-partum précoce, et leurs effets sur le comportement agressif, l'activité locomotrice et les monoamines cérébrales ont été examinés. La p-chlorophénylalanine (200 et 400 mg/kg) et le 5-hydroxytryptophane (100 mg/kg) ont inhibé le comportement de combat des souris post-partum envers des souris mâles intruses non familières. Ces souris post-partum traitées avec des médicaments ont montré des latences accrues pour attaquer les intrus mâles et également des fréquences réduites d'attaque. De plus, les souris post-partum traitées avec les antagonistes des récepteurs de la sérotonine, la miansérine (2 et 4 mg/kg), la méthysergide (4 mg/kg) et la méthiotépine (0,25 et 0,5 mg/kg), ont présenté un comportement agressif significativement moins important que les souris témoins, mesuré par un nombre réduit d'attaques. Les niveaux de monoamines et de métabolites de monoamines dans le cerveau entier ont été mesurés après les traitements médicamenteux. Les résultats comportementaux sont discutés en termes de changements induits par les médicaments dans la chimie cérébrale et indiquent un rôle possible de la sérotonine dans la médiation du comportement agressif maternel des souris. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1987 Apr;335(4):454-64. Effets de la gepirone, un médicament anxiolytique aryl-pipérazine, sur le comportement agressif et la neurotransmission monoaminergique cérébrale. McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK. La gepirone (BMY 13805), un analogue du buspirone, a été utilisée pour déterminer le mécanisme antianxiété de la classe des arylpipérazines. En raison des faibles effets de ces médicaments sur le comportement de conflit, des souris agressives isolées ont été utilisées comme modèle antianxiété. La gepirone, comme le buspirone, a puément inhibé les attaques contre des souris intruses en groupe (DE50 = 4,5 mg/kg i.p.) sans provoquer de sédation ou d'ataxie. L'inhibition de l'agressivité a été potentialisée par la co-administration de 0,25 mg/kg de méthiotépine ou de 2,5 mg/kg de méthysergide. La gepirone a eu des effets variables sur le métabolisme de la dopamine et a réduit le métabolisme de la 5-hydroxytryptamine (5HT) d'environ un tiers après une dose de 2,5 mg/kg. Contrairement au buspirone, qui a marqué l'augmentation du flux d'impulsions dopaminergiques, la gepirone a inhibé le déclenchement de la plupart des cellules enregistrées dans la zona compacta de la substance noire à des doses de 2,3-10 mg/kg i.v. et les effets étaient réversibles par l'administration d'halopéridol. Le métabolite commun du buspirone et de la gepirone, le 1-(2-pyrimidinyl)-pipérazine, a causé une augmentation des taux de déclenchement uniquement. La gepirone a puément inhibé le flux d'impulsions sérotoninergiques enregistré à partir du noyau du raphé dorsal (88,3 % après 0,04 mg/kg) et cet effet a été partiellement inversé par les antagonistes sérotoninergiques. Le buspirone et la gepirone ont déplacé le 3H-5HT du site de liaison 5HT1a dans l'hippocampe avec des valeurs IC50 de 10 et 58 nM, respectivement. Les aryl-pipérazines non substituées par des groupes alkyle ont déplacé le 3H-5HT des sites de liaison 5HT1a et 5HT1b. Ainsi, bien que la gepirone puisse être un faible agoniste postsynaptique de la 5HT, son effet principal est de diminuer la neurotransmission 5HT. En soutien à cette conclusion, on a observé une potentialisation des effets anti-agressifs en bloquant les récepteurs 5HT avec de petites doses de méthiotépine ou de méthysergide, ce qui exacerberait la diminution de la libération de 5HT causée par la gepirone. Ces résultats sont en harmonie avec les rapports selon lesquels une activité sérotoninergique diminuée a des effets de type anxiolytique dans les modèles animaux d'anxiété. Farmakol Toksikol 1975 Mar-Apr;38(2):148-51. Participation de la structure cérébrale réactive à la sérotonine dans certaines formes de comportement chez les hamsters dorés. Popova NK, Bertogaeva VD. Un jeu vif de jeunes hamsters est montré comme étant accompagné d'une diminution du taux de sérotonine dans le tronc cérébral et d'une augmentation ultérieure du sommeil, tandis que le contenu en corticostéroïdes du sang périphérique avec le comportement de jeu ne subit aucun changement. L'iprazid et le 5-oxytryptophane inhibent l'activité ludique, tandis que la dioxyphénylalanine (DOPA) n'a pas d'influence sur celle-ci. Une dépression similaire du taux de sérotonine dans le tronc cérébral a également été notée dans un comportement agressif et des conditions de stress survenant lorsque des hamsters mâles adultes sont regroupés. Une conclusion est tirée de l'effet selon lequel les changements du contenu en sérotonine dans le tronc cérébral ne sont pas associés à la coloration émotionnelle de la condition, mais reflètent plutôt la transition de la somnolence à un comportement hautement actif. Biol Psychiatry 1985 Sep;20(9):1023-5 Inversion de l'impuissance apprise chez les rats induite par la triiodothyronine. Martin P, Brochet D, Soubrie P, Simon P.